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1、RTG-HK/CN-20090073 核准日期：核准日期：2009 年年 03 月月 31 日日 修改日期：修改日期：2009 年年 08 月月 25 日日 拉替拉韦钾片说明书拉替拉韦钾片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称药品名称 通用名称：拉替拉韦钾片 商品名称：艾生特 （ISENTRESS） 英文名称：Raltegravir Potassium Tablets 汉语拼音： Latilawei Jia Pian 成份成份 本品主要成份：拉替拉韦钾 其化学名称： N- （4-氟苯基） 甲基-1， 6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-1-甲基-1
2、- （5- 甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基 氨基乙烷基-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一钾盐。 结构式如下： 1 N H N H N O O H3C N N H3C F N O CH3H3C O O K 分子式：C20H20FKN6O5 分子量：482.51 性状性状 本品为灰色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 适应症适应症 本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于曾接受过治疗的HIV-1 感染的成年患者，这些患者有病毒复制的证据并且对多种抗反转录病毒药物耐 药。 本品适应症的确立是基于对两个临床对照研究24周时的血浆HIV-1 RNA水 RTG-HK/CN-20090073 2
3、平进行的分析。这些研究是在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗（非核苷类反 转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂）并有疾病临床进展的成 年患者中进行的。 本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。（见临床试验） 在未经治疗的成年患者或儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。 尚没有本品影响HIV-1感染的临床进展的研究结果。 规格规格 每片含拉替拉韦钾 434.4mg, 相当于拉替拉韦 400mg（游离酚） 用法用量用法用量 用于治疗HIV-1感染者时，口服本品 400 mg，每日两次，餐前或餐后服用均 可。本品应与其他抗反转录病毒药物联合使用。 不良反应不良反应 曾接受过
4、治疗的患者出现的不良事件曾接受过治疗的患者出现的不良事件 对于曾接受过治疗的患者， 本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安 全性数据的汇总分析，临床试验 P005、P018 和 P019 报告了 507 名患者服用本 品推荐剂量 400 mg， 每日两次合并优化背景疗法 （OBT） 治疗， 与对照组 282 名 接受安慰剂合并 OBT 联合治疗的患者进行比较。 在双盲治疗期内， 服用本品 400 mg，每日二次组的总随访期为 702.8 病人年，而服用安慰剂组为 257.1 病人年。 在临床试验 P005、P018 和 P019 的汇总显示： 服用本品 400 mg，每日两 次+ OBT
5、组患者(平均随访 72.3 周)和服用安慰剂 + OBT 对照组（平均随访 47.6 周）患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系，最常出现的（任一组中10） 的不良事件及其发生率分别为：腹泻 20.3和 21.3、恶心 12.2和 15.6、头 痛 10.8和 12.8、疲劳 10.5%和 5.7%、上呼吸道感染 10.3%和 7.8%、发热 7.7 和 11.7。该汇总分析显示，本品 + OBT 治疗组因不良事件中止治疗的患者 比例为 2.6，安慰剂 + OBT 组为 3.2。 与药物相关的不良事件与药物相关的不良事件 下表所示的临床不良事件是研究者认为严重程度呈中至重度， 且与联合治疗 方
6、案中的某种药物相关（单独与本品或安慰剂相关；与本品/安慰剂合用 OBT 相 关；或者单独与使用 OBT 相关） ： RTG-HK/CN-20090073 3 表 1 列出了本品 + OBT 治疗组2的成人患者出现的与药物相关的中至重 度临床不良事件。 表表 1：2的曾接受过治疗的成年患者出现与药物相关的曾接受过治疗的成年患者出现与药物相关*的中至重度不良事件的中至重度不良事件* 随机研究随机研究 P005、P018 和和 P019 本品本品 400 mg 每日 二次 每日 二次 + OBT N = 507 安慰剂安慰剂 + OBT N = 282 系统器官分类，首选术语，系统器官分类，首选术语
7、， 平均随访平均随访 （周）（周） 72.3 平均随访平均随访 （周）（周） 47.6 胃肠道疾病胃肠道疾病 腹泻 4.3 4.6 恶心 2.2 3.5 神经系统疾病神经系统疾病 头痛 2.4 1.4 皮肤和皮下组织疾病皮肤和皮下组织疾病 获得性脂肪营养不良 2.0% 1.1% * 包括至少可能、很可能或非常可能与药物相关的不良事件 *N=各治疗组的患者总数 本品 + OBT治疗组曾接受过治疗的的患者（n=507），按照系统器官分类， 发生率不到2的与药物相关的中至重度临床不良事件如下： 常见（1/100，500 0.0 0.0 血清总胆红素 2 级 1.6 - 2.5 x ULN 6.3 6
8、.4 3 级 2.6 - 5.0 x ULN 3.6 3.5 4 级 5.0 x ULN 1.0 0.0 血清天冬氨酸转氨酶 2 级 2.6 - 5.0 x ULN 10.3 6.7 3 级 5.1 - 10.0 x ULN 3.7 2.5 4 级 10.0 x ULN 0.6 1.1 血清丙氨酸转氨酶 2 级 2.6 - 5.0 x ULN 9.3 7.8 3 级 5.1 - 10.0 x ULN 3.6 1.8 4 级 10.0 x ULN 1.0 1.4 血清碱性磷酸酶 2 级 2.6 - 5.0 x ULN 2.4 0.4 3 级 5.1 - 10.0 x ULN 0.4 1.1 4
9、级 10.0 x ULN 0.6 0.4 RTG-HK/CN-20090073 血清肌酸激酶 2级 6.0 - 9.9 x ULN 2.8% 1.8% 3级 10.0 - 19.9 x ULN 3.7% 2.8% 4级 20.0 x ULN 3.0% 0.7% ULN = 正常值上限 禁忌禁忌 本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。 注意事项注意事项 免疫重建综合征 在治疗初期， 抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会 性感染产生炎症反应（如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结 核，或带状疱疹水痘病毒的再激活） ，这可能需要开展进一步的评价和治疗。 药物相互作用 本品
10、与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶 （UGT） 1A1 的强诱导剂 （例如： 利福平） 合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。 （见药物相互作用） 孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药 在家兔（剂量达 1000 mg/kg/天）和大鼠（剂量达 600 mg/kg/天）中开展了 发育毒性试验。 这些试验采用的最大剂量在这些动物中所产生的全身暴露量大约 是人临床推荐剂量暴露量的3到4倍。 在家兔中没有发现任何与治疗相关的体表、 内脏或骨骼变化。以 600 mg/kg/天的剂量给药时，大鼠赘生肋骨的发生率高于对 照组且与治疗相关（暴露量为人体推荐剂量暴露量的 4.4 倍）。在家兔和大鼠中
11、 均未发现任何与治疗相关的对胚胎/胎儿生存率或胎儿体重的影响。 大鼠以 600 mg/kg/天的母体剂量给药，用药后 1 小时和 24 小时，胎鼠的平 均血药浓度大约分别比母体血药浓度高 1.5 至 2.5 倍。家兔以 1000 mg/kg/天的母 体剂量给药，用药后 1 小时和 24 小时，胎鼠的平均血药浓度大约都为母体平均 血药浓度的 2%。毒代动力学试验证实在这两种动物中均存在药物经胎盘转运。 尚未在妊娠期妇女中开展充分且严格控制的试验； 因此尚不清楚本品用于妊 娠期妇女的安全性。 与其他抗反转录病毒药物一样， 本品不推荐用于妊娠期妇女。 目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韦。但已证实哺
12、乳期大鼠的乳汁中分 泌有拉替拉韦。大鼠以 600 mg/kg/天的母体剂量给药时，药物在乳汁中的平均浓 7 RTG-HK/CN-20090073 8 度大约为母体血药浓度的 3 倍。建议服用本品的患者不要哺乳。此外，建议感染 了 HIV 的母亲不要进行母乳喂养，以避免婴儿产后感染 HIV 的风险。 儿童用药儿童用药 尚未确立本品用于 16 岁以下儿童的安全性和有效性。 老年用药老年用药 本品临床试验尚未纳入足够样本量的 65 岁及 65 岁以上的老年患者，因 此目前还不能确定老年患者对本品的反应是否与青年患者不同。 其他已报告的 临床使用经验尚未发现老年患者与青年患者之间的有效性差异。 通常对
13、于老年 患者应慎重选择剂量，因为在老年患者中肝、肾、心功能下降及合并症或其他 药物治疗的出现频率会更高。 药物相互作用药物相互作用 拉替拉韦并非细胞色素 P450（CYP）酶的底物，在体外不会对 CYP1A2、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A 产生任何抑制作 用（IC50100 M） 。此外，体外拉替拉韦也不会诱导 CYP3A4。与咪达唑仑的药 物间相互作用试验显示，拉替拉韦对 CYP3A4 的敏感底物咪达唑仑不会产生任 何有意义的药代动力学影响， 这证实了拉替拉韦不太可能会影响体内经 CYP3A4 代谢的药物的药代动力学特征。 同样，拉
14、替拉韦并非所测试的 UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）UGT1A1、 UGT2B7 的抑制剂（IC5050 M） ，拉替拉韦也不会抑制由 P-糖蛋白介导的转运 过程。基于上述数据，本品可能不会影响作为上述酶类或 P-糖蛋白底物的药物 （如蛋白酶抑制剂、NNRTIs、美沙酮、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真 菌药物、质子泵抑制剂和抗勃起功能障碍药物）的药代动力学特征。 基于体内、体外试验，拉替拉韦主要经 UGT1A1 介导的葡萄糖醛酸化途径 代谢清除。 与UGT1A1强诱导剂，如利福平（许多药物代谢酶的诱导剂）联用时，本品 的血药浓度会下降。当本品和利福平或其他UGT1A1强诱导剂合用时需谨
15、慎（见 注意事项） 。尚不知药物代谢酶的其他强诱导剂，例如苯妥英和苯巴比妥对 UGT1A1的影响。而本品的推荐剂量可与其他诱导作用较弱的药物（如依非韦伦 efavirvenz、奈韦拉平nevirapine） 、利福布汀、皮质类固醇激素、连翘、吡格 RTG-HK/CN-20090073 9 列酮）联用。 与已知的UGT1A1强抑制剂（如阿扎那韦atazanavir）联用时，本品的血药 浓度会上升。但上升幅度不大，且临床试验显示与上述抑制剂的联合治疗耐受性 良好，故无需调整剂量。 基于在高pH值时本品会增加溶解度，与已知的增加胃pH值的药物（如奥美 拉唑）合用时，本品的血浆浓度可能会增加。在方案0
16、18和019研究中观察到，同 时服用本品和质子泵抑制剂或H2阻滞剂的病人，相对于没有同时服用质子泵抑 制剂或H2阻滞剂的病人的安全性情况是相似的。基于这些数据，质子泵抑制剂 和H2阻滞剂与本品合用不需要调整剂量。 拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响拉替拉韦对其他药物药代动力学的影响 在药物间相互作用试验中，拉替拉韦对下列药物的药代动力学没有产生任何 有临床意义的影响：激素类避孕药、泰诺福韦（tenofovir）咪达唑仑和拉米夫定 （lamivudine） 。在多剂量给药的药物相互作用试验中，当与本品合用和不与本品 合用时比较，乙炔基雌二醇和 NorelgestrominAUC 分别是 98%和 114%。在多次 给药的药物间相互作用试验中， 与拉替
