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1、人工合成抗菌药,Synthesized Antibiotics,Synthesized Antibiotics,第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类,含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮,喹诺酮类结构,具有4-喹诺酮基本结构-喹诺酮类, quinolones,对G-有活性，对G+无活性或活性低,泌尿道、肠道感染 疗效差、耐药性强,广谱杀菌,口服有效、副作用小，耐药性相对较弱,氟喹诺酮类（fluoroquinolones),杀菌剂，具有较长PAE。抗菌谱广，作用强，组织渗透性好：,G-：抑制DNA回旋酶 （拓扑异构酶II） G+：抑制拓扑异构酶IV,DNA解链酶,使正超螺旋DNA转变为负超螺
2、旋DNA,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。,喹诺酮类的作用靶酶,喹诺酮类作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。,喹诺酮类药物交叉耐药性， 与其它药物间无交叉耐药性,耐药性迅速增长,光毒性,氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一,在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为：在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。 可在药物首次使用时发生，停药几周内能够恢复。 发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关，而与免疫系统无关。 氟喹
3、诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有关。,Commonly used drugs 常用药物,诺氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸） 环丙沙星, Ciprofloxacin 氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin 左氧沙星, Levofloxacin 洛美沙星,Lomefloxacin,口服易吸收，血药浓度高而持久，不良反应少而轻微 体内分布广，痰液中浓度较高，胆汁中浓度高，经肾排泄 高效广谱，对G+(包括MRSA)、G- (包括铜绿假单胞菌)均有较强作用。 用于呼吸道、尿路、肠道、骨和关节、耳鼻喉和眼、皮肤和软组织感染。,氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin 左氧沙星,levo
4、floxacin (来立信、可乐必妥),口服吸收快而完全 痰中、胆汁中浓度高，可用于胆道感染 抗菌作用强 不良反应少而轻微,氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）,体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强 抗菌谱广 用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致的感染,环丙沙星 ciprofloxacin,环丙沙星, Ciprofloxacin 希普辛、希复欢,目前应用最广泛的喹诺酮类。 体外抗菌活性最强。 广谱高效：耐药金葡菌和铜绿假单胞菌、产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌均有良效，对氨基苷类、第三代头孢类耐药的菌依然敏感。 用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织、前列腺炎；流脑、化脓性
5、胸膜炎。 血药浓度低，宜静滴。,Bayer公司研制 ，1999年首次在德国上市，2002年在我国上市。 限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。,莫西沙星 moxifloxacin （拜复乐）,百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美国FDA批准上市。2003年在中国上市。 显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂性呼吸道感染的有效率高。,加替沙星 gatifloxacin（莱美清）,洛美沙星,Lomefloxacin,体内抗菌活性强于诺氟沙星（Norfloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）。 口服吸收好，生物利用度高，血药浓度高而持久，体内分布广，但几乎不进脑脊液。 用于
6、下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎 光敏反应常见，甚至无阳光照射也可发生。,氟罗沙星,Fleroxacin,体外抗菌活性略小于环丙沙星，体内抗菌活性最强 口服吸收好，生物利用度高达90 体内分布广 不良反应发生率高,司帕沙星,Sparfloxacin,体外抗菌活性略小于环丙沙星（Ciprofloxacin），体内抗菌活性则强于其。 半衰期达17h。 对耐药结核菌有效。 光毒性。,抗酸药可减少其吸收 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性,药物相互作用,商品名通用名对照,1932，G.DoMark prontosil（百浪多息） 1936，Trefouel sulfona
7、mide 1940s，penicillin等出现，应用下降 1960s，甲氧苄氨嘧啶（TMP）,磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶, sulfonamides and trimethoprim,基本结构：对氨基苯磺酰胺 活性基团：游离氨基,磺胺类,磺胺类药物发现历史,20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策； 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代；,格哈德多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家),第一类人工合成的防治全身细菌感染的有效化疗药物； 1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,抗菌谱广：对广泛的G+、 G-细菌有作用； 但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌
8、、志贺菌、大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用； 仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发,Antibacterial spectrum，抗菌谱 TMP抗菌谱与sulfonamides 相似而较强,磺酰胺基上的R1被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收，如磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰等。 磺酰胺基上的R2被游离氨基取代，得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。,结构特点,共同的母核：对氨基苯磺酰胺,对位氨基为抗菌活性必需基团,Pteridine:蝶啶 PABA, para-aminobenzoic acid:对氨基苯甲酸 di
9、hydropteroic acid:二氢蝶啶 Glutamate:谷氨酸盐 dihydrofolic acid:二氢叶酸 tetrahydrofolic acid:四氢叶酸。,Mechanism,作用机制,对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖需要利用环境中的对氨基苯甲酸PABA+蝶啶自身合成叶酸，而不能利用现成的叶酸。,酶,预防措施: 1.碱化尿液(加等量NaHCO3)、多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄； 2.联合用药 ; 3.避免长期用药，定期查尿，如有结晶尿则停药； 4.老年、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用。,本类药物或其乙酰化物溶解度低，在肾小管内易析出结晶(在尿液呈酸性时尤易发生),
10、引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状. SD、SMZSIZ,Urinary system damage 泌尿系统损害,Allergic reactions 过敏反应,G-6-PD缺乏者、临产孕妇、哺乳妇女、新生儿、2岁以下幼儿不宜用。,Effect on hematopoietic system 造血系统影响,1. 可致粒细胞减少，血小板减少， G-6-PD缺乏者易引起溶血性贫血，罕见再障； 2. 新生儿黄疸(幼儿肝功能不全, 处理血中游离胆红素差，磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合，使血中游离胆红素增多而进入CNS) 。,Digestive system，消化系统,Nervous system，神经
11、系统,Classification of sulfonamides,Application of sulfonamides-1,Application of sulfonamides-2,曾用名：复方新诺明，Co.SMZ SMZ:TMP=5:1,Advantages of TMP combined with sulfonamides,1.双重阻断，作用增强数倍至数十倍，且减少用药量并降低耐药性，使抑菌变为杀菌；,2.常与SMZ用，因t1/2大致相同，血浓度稳定，可协同作用；,3.与抗生素如庆大霉素(gentamicin),、四环素(tetracycline)合用，作用也增强。,硝基呋喃类 抗菌
12、谱广、作用强、不易耐药、毒 性大,血中浓度低，不适于全身感染；尿药浓度高，用于尿路感染。,呋喃坦啶furadantin,难吸收（仅5%），肠内浓度高，用于肠炎、菌痢、溃疡病。,呋喃唑酮furazolidone痢特灵,内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面、中耳炎、鼻炎,呋喃西林furacillin,硝基咪唑类 甲硝唑（灭滴灵,Metronidazole） 替硝唑（Tinidazole）、尼莫唑,1.抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体, 急性阿米巴痢疾、肠外阿米巴病首选。 2.抗滴虫：阴道滴虫病首选 3.抗厌氧菌：对需氧菌和兼性厌氧菌无效。 4.抗贾第氏鞭毛虫,作用与应用,替硝唑：t1/2长、毒性低,甲硝唑,灭滴灵,Metronidazole,1.禁用含酒精的饮料：本药抑制乙醇代谢，引起体内乙醛蓄积，导致双硫仑样反应，出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红等。 2.药物不应与含铝的针头和套管接触。 3.静滴速度要慢(1h), 避免与其他药物一起滴注,ADR,1.胃肠道反应:恶心、厌食、呕吐、腹泻、腹部不适、味觉改变、口干、口腔金属味等。 2.CNS：可透过BBB,引起头痛、眩晕、昏厥、共济失调、精神错乱等，有活动性中枢神经系统疾患者禁用； 3.致畸、致突变：动物试验或体外测定发现，人体未证实。 4.其它:可逆性粒细胞下降、过敏反应,给药说明,
