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1、自闭症谱系障碍 Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions 遗传咨询部：赵苏州,遗传学家：确定病因、提供遗传咨询、病例管理 对自闭症患者评估需注意： (i) 在进行任何调查前，确保自闭症患者准确诊断 (ii)在进行评估前，讨论测试方案，诊断率和家庭花费 (iii)沟通和协调以病人为中心的医疗之家（PCMH） (iv)根据不断更新的文献列表和实验室检测检测方法进行评估 (V)鉴别与自闭症谱系障碍症状重复的各种综合征和代
2、谢病 (vi)对于不同症状的患者给予个性化评估,自闭症谱系障碍（ASDs），也被称为广泛性发育障碍，是根据行为定义的一组神经发育障碍，通常在婴幼儿期（3岁前）被诊断。 三大主要特征 不同程度的沟通困难、社交障碍和非典型重复的行为 自闭症表型极其不一，各种亚型严重程度不同，人与人之间有个体差异大 多基因遗传,最近研究表明，患有自闭症的孩子的同胞再患自闭症的风险在3-10。 第一个患病的是女孩，下胎再发风险为7% 第一个患病的是男孩，下胎再发风险是4% 如果两个或更多的患病，下胎再发风险为33-50% 最近有两个研究报道，分别发现再发风险为11%和19%，其中一个研究是对664个家庭统计，发现19
3、的再发风险,自闭症家系分析,诊断率约占3% 染色体异倍体： Turner综合征(先天性卵巢发育不全), 染色体除45，X外，可有多种嵌合体，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX。 Klinefelter综合症(先天性曲细精管发育不全综合征),染色体为47，XXY，即比正常男性多了1条X染色体 Downs 综合征(先天愚型)， 21三体综合征 染色体重排,染色体异常,Array-CGH（比较基因组杂交） SNP-Array（单核苷酸多态性） 自闭症患者中CNVs检测比例8%-21% 对2805患者自闭症研究结果表明，发现 274 (10%) 的患者有已经报道过的CNVs的变异 超过10
4、0种不同的基因组变化的已被报道 16p11.2区域检测到CNVs异常占所有自闭症患者的0.51% 根据检出率，2008年提议，CMA替代核型作为第一种优先选择的方法,基因芯片,复合自闭症患者检出率增加（ 30 ）：除自闭症外，还额外的发现其他的表型，如小头畸形，癫痫发作，先天性异常或畸形特征 有发育障碍或精神问题家族史的自闭症患者的CMA检出率也会增加 拷贝数变异数据库： DECIPHER、International Standards for Cytogenomic Arrays consortium、 UCSC Human Genome Browser 、 Database of Geno
5、mic Variants,与自闭症相关的CNVs区域和基因,脆性X综合征：FMR1基因CGG重复序列 约20%的男性脆X综合征是自闭症患者 约6%的男孩患者是脆X综合征引起 两个研究团队结果：4/75 (5.3%)和17/210(8%)， 最近也有三个团队研究结果较低 ：6/1215 (0.5%) 原因是许多机构检测到脆X综合征后即不再让其做 自闭症诊断，导致脆X综合征患者不在统计群体里面 女性在具有(i)脆X综合征的表型(ii)X连锁神经发育障碍(iii)有卵巢功能不全，共济失调，或近亲有震颤情况下，才建议做脆X综合征检测 建议有不明原因的孤独症的男性做脆性X综合征诊断,单基因突变,甲基化C
6、pG结合蛋白2（MECP2）谱系障碍 Rett综合征 特发性ASDs 非综合征性ASDs检测出MECP2突变16/400(4%) 女孩ASDs患者MECP2的R306C和T158M突变 男孩的MECP2突变较少，两个研究团队发现了22名 男性患者，约45%有自闭症症状。 根据目前研究不建议男性做MECP2检测，除非男性患者有流口水，反复呼吸道感染，低张相等症状，应考虑MECP2重复的检测,单基因突变,同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN） 2001年发现一对母子： Cowden 综合征伴ASDs 在大头畸形的ASDs患者(头围2.5SD)中检测到 3/18(16%)的具有PTEN突变 在318人的
7、ASDs患者发现15例(5%)具有PTEN突变（所有检测阳性患者有大头畸形） 另外：具有X连锁遗传规律和有认知障碍的家族史，需要检查与X连锁的智力障碍基因，X连锁肌酸转运缺陷（SCL6A8基因）在ASDs患者中也已报道,单基因突变,许多代谢异常与ASDs相关 比较少见、典型常染色体隐性遗传、发病期早 代谢病通常会有其他临床症状，如抽搐，锥体外系体征（运动障碍，肌张力障碍，和帕金森），发育停滞或神经退化等非典型ASDs 发育倒退（神经退行性疾病），不断恶化的神经系统症状，嗜睡，耐力差或癫痫发作，生理异常(如酸中毒)，需要进行代谢病检查 许多代谢专家已经建议ASDs患者进行常规代谢筛查作为第一级评
8、价,代谢紊乱,ASD表型相关的代谢缺陷,3岁后出现全身性症状、肌张力低下、重复的退化和多器官功能障碍症状时考虑线粒体病 25例有已知线粒体疾病，初步诊断为自闭症的患者，均发现神经系统检查异常和/或血浆乳酸浓度升高,线粒体异常,ASDs患者临床症状提示代谢或线粒体异常,第一级检测包括以下方面： 三代家族史与家系分析 初步评估以识别已知综合征或相关情况 检查时特别注意畸形特征 如果诊断怀疑特定综合征，进行有针对性的测试 如果有适当的临床指标存在，可进行代谢和/或线 粒体病测试（或者考虑转诊到代谢专家） 染色体微阵列：Array-CGH（比较基因组杂交芯 片）或SNP-Array（单核苷酸多态性芯片
9、） 脆性X 综合症检测（须为男性患者作为常规检测）,自闭症谱系障碍临床基因诊断评估模板,针对所有女性自闭症患者进行MECP2基因测序检测 如果表型符合，男性也需MECP2基因重复检测 仅当头围大于均值2.5 SD时 ，进行PTEN基因检测 只有在具体表型（如小头畸形，神经退行性疾病，癫痫发作，恍惚/昏迷史）时，脑磁共振成像检测,第二级检测,CMA (10%) 脆性 X综合症 (15%) MECP2 (4%女性) PTEN (5% 的患者：头围大于2.5 SDs) 核型(3) 其他(10%)：包括识别脑异常，遗传综合征，代谢紊乱和其它可诊断情况 根据现有的知识和技术，30-40 的ASD患者的病因可以检测出来。,总结,赵苏州 Email：zhao.suzhousinopath,cn,谢 谢！,
