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1、肿瘤转移,第一阶段是年代的形态学理论，即从肿瘤细胞的组织类型、细胞形态、和分化程度来评估肿瘤的转移倾向 。 第二阶段是年代末的现代免疫学的发展，提供了机体免疫与肿瘤转移密切相关的证据，特别是局部免疫、间质浸润细胞的免疫活性的相关研究，推动了肿瘤转移研究的发展。 随着分子生物学理论和技术的进步，逐渐形成了基因调控下多元体系的全新肿瘤转移理论 。,肿瘤转移机制研究发展阶段,肿瘤侵袭 恶性肿瘤细胞从起源部位沿组织间隙向周围组织浸润的过程，其标志是肿瘤细胞突破基底膜。肿瘤的侵袭性生长是转移的前提和基础，而转移则是侵袭的结果。 肿瘤转移 恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式到达继发组织或器官得以继
2、续增殖和生长，形成与原发肿瘤相同性质的续发肿瘤的全过程。,第一节 肿瘤转移的概念和基本过程,肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离； 肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加； ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础； 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环； 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏； 到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。,肿瘤细胞转移的基本过程,两种肿瘤转移的基本模型,线性转移模型（linear progression
3、model） 肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的转移肿瘤细胞的分子特性。,平行散播模型（parallel progression model） 肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细胞之间具有差异。,乳腺癌线性转移模型,乳腺癌平行转移模型,乳腺癌平行转移模型,第二节 肿瘤转移的有关学说,关于肿瘤转移的假说： “种子与土壤”学说 “肿瘤异质性”理论,肿瘤微转移定义（CJCC标准 ）： 最大直径在
4、0.2-2mm之间的转移灶。,一、“种子与土壤”学说 认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成转移瘤。,二、“肿瘤异质性”理论 认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能出现高低之分。,三、肿瘤转移的途径,1、淋巴道转移 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移 肺癌首先侵犯肺门淋巴结 “跳跃性”转移 “逆行”或“交叉”转移,2、血道转移,侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶 ； 侵入门静脉系统的肿瘤
5、细胞，首先在肝内形成转移瘤 ； 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）。,2、血道转移,3、种植性转移,体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面（胃癌转移到卵巢表面形成的转移瘤称Krukenberg）。,肿瘤细胞的血行转移和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔的肿瘤细胞也不遵循自由沉淀规律继发生长 。 从粘附分子的角度看
6、，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的 。,（1）肿瘤转移器官选择性规律,四、肿瘤转移的器官选择性,常见实体瘤的转移部位,不同肿瘤转移潜能不同，通常分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。 各种肿瘤以及各种肿瘤亚系所具有的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或肿瘤血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 。 基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向 。,（2
7、）肿瘤转移器官选择性的影响因素,组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础， 其他： A、 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素 B、 化学趋化因子 C、 脏器相关免疫状态,（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素,第三节 肿瘤转移的分子生物学,在癌转移这个复杂的过程中，必然有许多基因在不同层次上参与调控，包括肿瘤转移基因的激活和转移抑制基因的失活。 许多与肿瘤侵袭转移有关的基因表现为多效性（pleiotropy），同一基因在不同组织类型的肿瘤中作用有异，而同一肿瘤的不同阶段又可能有不同组合的多个基因
8、参与。,一、肿瘤转移的基因调控,一、肿瘤转移的基因调控,肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡 。 已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 （如ras家族，myc、erbB-2、p53等 ） 转移促进基因：如ras 、CD44基因 转移抑制基因 ：如腺病毒2EIA基因 、nm23,(一) ras 最近通过对以ras基因蛋白为中心的信号传导系统的阐明，将癌基因“网络化”，网络上游癌基因有src、fes、erb-B2等，这些基因编码具有酪氨酸激酶（PTK）活性的蛋白；下游基因有raf、fos、myc等； ras基因蛋白则通过GTP与
9、GDP功能状态的转换,在网络中起分子开关的作用。,(二)转移基因（ Mtsl ） Mtsl基因编码一种101氨基酸的蛋白，属钙结合蛋白家族S100钙结合蛋白的亚族，是一种S100相关钙结合蛋白。该种蛋白与细胞骨架成分相互作用，调节细胞移动性和侵袭性。目前研究表明mtsl基因表达水平与细胞移动性以及肿瘤细胞的侵袭性明显相关。,（三）Nm23 Nm23基因是目前分离到的唯一对肿瘤转移起着负调控作用的基因，它的出现导致了肿瘤转移基因及转移抑制基因概念的形成。 Nm23基因的缺乏与肿瘤转移密切相关。但在结肠癌、N母细胞瘤、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、喉癌等，Nm23基因表达水平缺失与肿瘤是否
10、转移及临床预后无关，说明人们对Nm23的全面认识远未完成，需扩大研究范围并深入进行研究。,（四）肿瘤侵袭诱导基因（TIAM-1） TIAM-1位于人21号染色体q22带上，含两个外显子一个内含子，cDNA长约7.3Kb ，编码1591氨基酸的蛋白。TIAM-1蛋白可能是Rac和/或Rho活性调节因子，后两者为ras超家族。TIAM-1-ras信号传导通路影响细胞骨架、细胞粘附和运动。所以TIAM-1在肿瘤发展，侵袭和转移中发挥重要作用。,（五）KAI1CD82 与CD82结构相同，是一种高度糖基化的细胞膜蛋白，参与调控细胞粘附、迁移、增殖、分化有关，并最终抑制肿瘤的转移。KAI1是一种通用的转
11、移抑制基因，在体内分布广泛，能抑制肝癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等的转移。,（六）Raf激酶抑制蛋白 (Raf kinase inhibitory protein，RKIP) RKIP可以与Raf-MEK12和核因子-B(nuclear factor-Kappa B，NF-B)诱导激酶-1结合，改变生长因子激活激酶-1的结构，从而促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的转移、血管浸润。另外，蛋白激酶C可以使RKIP蛋白的153位丝氨酸磷酸化，使RKIP蛋白失活，因而，蛋白激酶C和RKIP蛋白一起可选择性抑制Raf-1的活性。,（七）Kiss1 Kiss1能抑制转移
12、细胞集落形成。利用荧光标记技术，发现含Kiss1的黑色素瘤转移细胞能到达转移的靶器官组织，但只表现为单个细胞而不能形成瘤组织，表明它们在转移点的生长受到抑制。同时Kiss1能抑制胃癌、肝癌、鳞状上皮食道癌、胰腺癌等的转移。,（八）乳腺癌转移抑制剂 (breast cancer metastasis suppressor 1，BRMS 1) BRMS1位于1lq13，在黑色素瘤和乳腺癌肿瘤细胞中，BRMS1的表达能恢复细胞之间正常的缝隙连接，说明BRMS1与细胞之间的信号传递有关。体外实验表明，失去正常的缝隙连接可促进肿瘤转移，缝隙连接对生长起负相调控作用。,（九）Rho GDP分裂抑制剂2 (
13、RhoGDI ) RhoGDI 表达的蛋白在白细胞、上皮细胞中水平很高，而在癌细胞中含量很低，甚至检测不到，RhoGDI：mRNA水平与膀胱癌的侵袭和转移有关。Rho和Rac GTP酶位于细胞的表面，参与细胞骨架重塑，而后者又与侵袭和细胞之间的相互作用有关。,（十）MAPK的激酶(MKK4JNKK1SEK1) MKK4能抑制SKOV3ipl细胞株在转移点生长，形成转移细胞集落，同样的结果也见于前列腺癌、肺癌、胰腺癌和胃癌等。MKK4是有丝分裂蛋白激酶(MAPK)的激酶，是MAPK信号传递级联放大反应中的一员，参与细胞的应激反应，并调节细胞的增殖、分化和凋亡。,（十一）分化相关基因1（ Drg-
14、1） 用Drg-1转染SW620，发现它能增加内皮细胞的分化，并具有形态学与分子生物学的改变。最近Bandyopadhyay等发现，在人类前列腺癌细胞中， Drg也具有抑制肿瘤转移的作用，其表达与Gleason分级成反比。,二、细胞粘附因子与肿瘤转移,粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。,粘附分子种类 ： 1、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质（ECM）成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等 。 整合素与肿瘤的关系具有两重性： 在肿瘤发
15、生早期，整合素表达的降低可导致肿瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱，这有利于肿瘤在局部的增殖扩展 。 在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵袭、转移 。,2、钙依赖粘附素（cadherins） 包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作用。 E-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关 。,3、选择素 包括选择素P（P-selectin）、选择素E（E-selectin）和选择素L（L-selectin）三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面。介导白细胞与其它细胞
16、表面寡糖分子的结合。 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。,4、免疫球蛋白类粘附因子 主要参与细胞之间的粘附 与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种： ICAM-1 ：ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。 VCAM-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器。 NCAM：它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控。,5、CD44分子 是由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白。 介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附作用。 根据是否含有变异体外显子编码序列，将CD44粘附因子分为标准CD44（CD44S）和CD44拼接变异体（CD44V）两种类别。 已发现，人类黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、乳腺癌和脑部转移性肿瘤等除可表达CD44S外，均表达不同CD44V，而相应的良性肿瘤或正常组织则表达、或仅偶尔表达极少量CD44V。 因此，对肿瘤
