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1、第九章 肿瘤转移 一、肿瘤多步骤转移机制（如下图所示 ） 、早期原发瘤生长 、肿瘤血管生成 、肿瘤细胞脱落并侵入基质 、进入脉管系统 、瘤栓形成 、继发组织器官定位生长 、转移瘤继续扩散,恶性肿瘤局部浸润和血行播散的机制示意图,二、肿瘤侵袭肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统 （一） 肿瘤细胞的增殖与扩展 增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提。,（二） 肿瘤细胞的分离脱落 瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降相关。从分子角度分析，肿瘤细胞间存在一族调控细胞与细胞之间的粘附作用的分子称为钙粘连素。它们是钙依赖性跨膜粘附分子，具有同种分子亲和性。细胞浆内的钙粘连素与胞浆内连接素结合使其与细胞骨架紧
2、密结合，形成钙粘连素连接素复合体，起到稳定肿瘤细胞间连接的作用。因此认为，在肿瘤的发生发展的各阶段，钙粘连素对维持多细胞结构起到至关重要的作用。,细胞外基质（ECM）的降解有利于肿瘤细胞的浸润转移。肿瘤本身可产生多种分解酶（t-PA、n-PA、组织蛋白酶、透明质酸酶、型胶原酶、基质溶解素、肝素酶和凝血素等）。这些有机成分可分解细胞外基质和基底膜，另外，肿瘤细胞的一些代谢产物，如多肽、乳酸等也可进一步溶解小血管基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。,（三） 恶性肿瘤的运动性和趋化性 肿瘤细胞具有阿米巴样运动。目前已知的能促进肿瘤细胞运动的因子包括： 、刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：AMF（自分泌运
3、动因子） 、刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：EGF、类胰岛素生长因子、HGF 、IL-1、IL-3 、IL-6 、刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：TGF、干扰素,这些运动因子影响肿瘤细胞表面受体的分布，并调节肿瘤细胞运动过程中细胞与细胞之间、细胞与基质之间的结合。这种调节可能是通过改变受体的配子结合密度来协调细胞粘附和去粘附的周期过程。这个过程至少包括： 、肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合 、配子受体结合，调控信号进入细胞内 、细胞支架移动使细胞伪足样伸展运动,瘤细胞具有运动能力，不仅在体外细胞培养证实，而在活体内证实瘤细胞有活跃的运动能力。运动方式有两种： 、原位运动：瘤细胞膜突起钻入或其
4、杠杆作用撬开周围组织。 、移位运动：瘤细胞发生极化和向前运动，侵入周围组织。 迁入新的部位之后就发生增生、组织溶解、瘤细胞迁移和增生三者周而复始造成不断浸润。瘤细胞的运动能力与细胞本身骨架成分密切相关。 浸润性瘤细胞的粘附力较低，彼此容易分离和脱落。,（四） 血管生成与肿瘤转移 、肿瘤血管形成是肿瘤发生转移的必要条件。 、肿瘤血管形成受肿瘤细胞和宿主内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞、白细胞分泌释放的多种活性因子诱导。,三、肿瘤转移肿瘤细胞从循环系统进入继发器官 （一） 肿瘤细胞锚定粘附 （二） 肿瘤细胞逸出循环系统 （三） 肿瘤细胞定位生长 （四） 转移的休眠 目前认为肿瘤血管生成缺如和正常机体免
5、疫功能状态是促进转移瘤细胞长期保持休眠状态的两大重要因素。,瘤细胞的化学趋向因子： 、肿瘤组织衍生的化学趋向因子 、补体C5衍生的化学趋向性多肽 、骨组织衍生的化学趋向因子 、其他。FMLP、 t-PA 、N-甲酰甲硫亮脯氨酸肽,四、肿瘤转移的器官选择性 年Paget提出种子与土壤学说，年，Ewing提出机械和解剖学说。 （一） 肿瘤转移的器官选择性规律 （二） 肿瘤细胞表型差异 （三） 组织器官微环境差异 （四） 参与肿瘤转移器官选择性的相关因素,五、研究肿瘤转移的动物模型 实验研究的结果主要看选择的动物是否符合标准。 建立了免疫缺陷性动物模型如裸鼠模型 通过基因定位转导技术可将肿瘤的基因转
6、入小鼠特定组织细胞内，诱发特定类型的肿瘤，并可持续传代。这就是转基因肿瘤转移动物模型,第二节 肿瘤转移的分子生物学基础 一、基因调控下的肿瘤转移 能诱发或促进癌细胞的转移潜能，如Myc Ras Mos Raf Fes Fms Ser Fos P53等，其中Ras基因的活化可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性 Thorgeirssion等首先报道将激活的或实变的Ras癌基因转染给小鼠源性纤维母细胞瘤（NIH3T3）会引起大量的转移，说明Ras癌基因能增强NIH3T3细胞内在的侵袭性。,另一可能与肿瘤转移密切相关的是CD44，也称Pgp1抗原。有研究表明CD44能促进循环肿瘤细胞在继发器
7、官定位，机制可能是通过自身信号传导，促进肿瘤转移多步骤地完成。 Nm23是与肿瘤转移有关的抑制基因，生化分析表明nm-23的基因产物为核苷酸二磷酸激酶（NDPK）。NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞微管的组合从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动，通过参与调节细胞内微管系统的状态而抑制肿瘤的转移。,近年来发现了一类强有利的金属蛋白酶，组织抑制剂。即TIMP，又称胶原酶抑制剂。它们可能参与间质胶原酶的代谢，使其失活。TIMP，表达改变与肿瘤细胞侵袭及转移性活性密切相关，认为对肿瘤转移的抑制作用主要表现在侵袭阶段。最近还有实验证明TIMP可能具有抑制血管形成的作用。,二、粘附分子与肿瘤转移 肿瘤
8、转移过程包含两个方面：一是分离，二是粘附。这些过程有众多的粘附分子及促进粘附或分离的因素参与、充分了解这些因子的功效有助于深入探索肿瘤的转移机制。,（一） 细胞与细胞间的粘附 、同源细胞间粘附：钙连接素是此类细胞间粘附的基本物质。 、异质细胞间的粘附 、这种粘附是肿瘤细胞表面的粘附分子与其它类细胞表面不同粘附因子之间的连接。涉及到不同MHC来源细胞间配子与受体之间的识别和结合，正是这种结合的存在是不同细胞间的相互效应得以实现。,（二） 细胞与细胞外基质的粘附 分两种： 一是结构成分：蛋白多糖，纤维蛋白结构 二是粘附成分；FN LN 玻璃体结合素。 细胞与细胞外基质的粘附是通过受体来达到的，其中
9、以整合素受体占主要比例,（三） 粘附因子的种类和作用 、整合素，参与不同细胞之间粘附连接，也可协助细胞与细胞外基质的结合。 、钙连接素，参与同源细胞间的连接。 、免疫球蛋白类粘附因子，参与细胞与细胞间的连接 、选择素，分为L、 E、 P三种。L-选择素参与白细胞与其他细胞表面寡糖分子的结合。E-选择素参与内皮细胞与颗粒细胞及白细胞结合。P-选择素主要参与肿瘤细胞与血小板的粘附。,三、血管生成和肿瘤转移 如将肿瘤组织移植到兔的眼前房，肿瘤几乎不能生长，如再将肿瘤组织移植到虹膜，移植的肿瘤生长很快。 （一） 血管形成过程 在肿瘤周边组织原有的血管基础上形成。血管形成为肿瘤提供养料，也为肿瘤细胞侵袭
10、进入循环系统提供了一个良好的机会。血管生成时，内皮趋化原移行生长。,过程包括：内皮移行基质降解内皮增殖。 保持蛋白水解酶的平衡是保证新生血管形成的关键。这种平衡维持移形细胞内皮的增殖，促进新生内皮沿着自身的基底膜生长，之间形成管腔。,（二） 肿瘤血管形成的调节 主要受多种活性物质调节： 、GF类。包括酸性FGF (a FGF)、碱性FGF （b FGF ) 、PDGF（除了能促进多种细胞加快分裂外，主要起刺激血管内皮细胞生长和趋化移行等作用。）、VEGF（是从粘液细胞或神经母细胞中提取的较强的血管生成因子，与肝素有较强亲和性，能特异结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长，并具有血管通透性，可协助肿
11、瘤细胞进入脉管系统。） 、血管生成营养素 、白介素类。包括IL-1 IL-8 、其他。小分子脂类、核苷酸、维生素。,肿瘤血管生成步骤： 、血管内皮基底膜溶解 、内皮细胞向肿瘤组织迁移 、内皮细胞在迁移前沿增殖 、内皮细胞管道化、分支形成血管环 、形成新的基底膜 这一复杂过程是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其微环境相互影响的结果。,四、纤维蛋白溶解酶及其调节因子 （一） PA的分类和功能 PA（纤维蛋白溶解酶激活因子） 纤维蛋白酶原在PA作用下变成纤维蛋白溶解酶。 t-PA可促进肿瘤细胞降解细胞外基质。从肿瘤组织匀浆中所测t-PA水平的高低可作为预后的指标之一。 w-PA促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表
12、现在参与细胞分化、血管形成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程。 u-PA过度表达可判断其恶性度。 （二） PAI的分类和功能,PAI有三种： PAI主要由内皮细胞、肝细胞、血小板分泌，存在于血浆中、血小板和内皮细胞的基质中。肿瘤细胞也分泌PAI。 PAI首先在胎盘中发现，滋养叶细胞、单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞等也可合成，有糖基化和非糖基化两种类型，前者为分泌型，后者为细胞内型，前者主要执行抑制u-PA的功能，后者抑制细胞凋亡。 PAI，抑制PA的活性，而PAI属蛋白酶连接素，功能不清。PAI系统可属肿瘤转移抑制因子。,五、基质金属蛋白酶与组织抑制剂 （一）基质金属蛋白酶的种类和结构
13、 、种类 （）胶原酶 （）明胶酶 （）基质溶解酶 （）膜内基质金属蛋白酶 、结构 由几个特征性结构域组成。包括氨基末端多肽、催化区域片段、羟基末端血凝乳酶样结构。,（二）金属酶组织抑制剂的种类和结构 、种类 有四种：TIMPs1-4 、结构 有两个关键性结构：较大的三环氨基末端区域和相对较小的三环羟基末端片段，两者共同组成蛋白酶前体复合物。 （三）基质金属蛋白酶的功能及调节 、功能 （）降解基底膜和细胞外基质 （）促进原发肿瘤和继发肿瘤的生长 （）制造出适应肿瘤生长扩散的微环境 （）促进肿瘤血管生长。 、调节 以酶原形式分泌到细胞外，受相应活化因子调节活化，在特定刺激因子作用下诱导转录发挥生理
14、病理功能。,六、机体免疫状态与肿瘤转移 （一）、 机体免疫监视杀伤系统包括：ADCC(抗体依赖细胞毒细胞)、NK细胞、T细胞、巨噬细胞、LAK细胞、及细胞毒T淋巴细胞。 肿瘤细胞发生转移需具备以下条件： 、生长增殖 、转移潜能 、免疫逃逸 三个条件才可能实现转移。,（二）、 接触性抑制和密度依赖性抑制的丧失，锚着依赖性丧失。肿瘤细胞对生长因子的需求降低，瘤细胞产生生长因子并与细胞表面的相应受体结合后，作为自我刺激，诱导DNA合成和细胞增生。 细胞表面膜改变 、转化细胞被植物血凝素所凝集的性质大于正常细胞 、细胞表面纤维连接蛋白的丧失 、膜转运系统功能增加,（三）、抗原性改变 肿瘤特异性抗原,几
15、个重要概念： 一、肿瘤的异质性： 肿瘤虽起源于单个转化细胞，但它在不断增生形成一个肿瘤的过程中，因细胞遗传性状不稳定而不断的变异，造成该肿瘤内的瘤细胞彼此在基因表型上的不一致，从而许多瘤细胞表现出彼此不同的生物学性状形成了肿瘤的异质性。 转移的异质性： 同一瘤体内瘤细胞转移能力的差异：,二、转移过程：（血行转移） 、瘤细胞从原发瘤脱离，浸润细胞外基质，进一步穿入间质血管壁， 、瘤细胞自血管壁脱落进入血循环 、在循环中存活的瘤细胞粘附于靶器官的血管壁内皮细胞 、瘤细胞再穿透血管壁进入靶器官基质内形成微小转移瘤。 瘤细胞在进入血管以前，需穿透基底膜，高转移瘤细胞有高含量型胶原，易于穿透基底膜，瘤细胞伸出伪足并在内皮细胞间的连接处钻入血管（瘤细胞释放一些酶的作用）,三、正常细胞的锚着依赖性： 正常细胞必须依赖于适宜的表面才能生长，混悬在液体或半固体中培养则难以很好地生长，此现象称锚着依赖性。 瘤细胞失去此特点，能在混悬液或半固体中生长，不再依赖于锚着。,第三节 组织肿瘤转移存在的问题和发展方向 一、肿瘤转移的基因治疗 二、血管形成抑制剂与抗肿瘤转移 三、细胞粘附因子抑制剂与抗肿瘤转移 四、基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移,
