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1、前列腺癌内科治疗进展,山东大学齐鲁医院肿瘤中心 王秀问,内容,概况 内分泌治疗 激素非依赖性或激素难治性前列腺癌 间断性雄激素剥夺（IAD),一、概况,Estimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000,Thousands,Lung,Breast,Colon/rectum,Stomach,Liver,Prostate,Cervix uteri,Oesophagus,Bladder,Non-Hodgkins lymphoma,Oral cavit
2、y,Leukaemia,Pancreas,Ovary,Kidney,Males,Females,1200,1000,800,600,400,200,Parkin et al 2001,Estimated incidence Estimated deaths,Melanoma of skin Oral cavity & pharynx Lung & bronchus Pancreas Kidney & renal pelvis Colon & rectum Prostate Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkins lymphoma All others,4%
3、3% 28% 2% 3% 10% 29% 6% 3% 5% 19%,Esophagus Lung & bronchus Pancreas Liver & intrahepatic bile duct Stomach Colon & rectum Prostate Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkins lymphoma All others,3% 33% 5% 3% 3% 10% 11% 3% 4% 5% 22%,Male cancer statistics 2004,发病情况,我国前列腺癌发病率：五十年代0.2/10万人口，九十年代1.23.4/10万人口
4、。 北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中，病理连续切片标本前列腺癌的查出率为520。 2005年，美国前列腺患者达232090例，死亡30350例。 男性在其一生中可能发展为前列腺癌的机会为1 /6即15.4%。从出生到39岁，发生前列腺癌的机率为1/10000；4059岁为1/103；6079岁为1/8。 50岁以上的男性有42的机率患前列腺癌，死于该病的概率为2.9%。 有资料证实，在确诊的局限期病例中，50岁以下的患者低于1，5060岁占10，7080岁占50。 国外有人常规尸检发现隐匿性前列腺癌在5060岁年龄组为10，而在7079年龄组为30。前列腺癌的实际发病率高于文献报道的数
5、值。,发病因素种族与家族史,在相近的饮食和环境条件下，美国黑人前列腺癌发病率远高于白人。美国亚特兰大地区黑人前列腺癌发病率高达460/10万男性人口，为世界上发病率最高的地区；发病率最低的地区为亚州和北非。移民至美国的中国人和日本人的前列腺癌发病率高于本国但低于当地白人。 对2968例男性的研究，329例有前列腺癌家族史的男性中133例检出前列腺癌，而2639例无前列腺癌家族史的男性中仅769例(29.1)患癌，OR为1.7:1（P0.001），OR与患者不同种群背景一致。 流行病学的研究表明510前列腺癌具有遗传易感性。三个与易感性有关的基因位点，分别定位于Xq27-28和1号染色体的两个区
6、：1q42.2及1q24-25。,发病因素饮食因素,饮食因素中，研究较多的是脂肪尤其是动物脂肪的摄入量与前列腺癌发病的关系。 传统的亚洲饮食以谷物和蔬菜为主，除了动物脂肪摄入量低以外，谷物中蕴含丰富的所谓“植物雌激素”对预防前列腺癌的作用不容忽视。谷物和豆类富含有弱雌激素作用的黄酮类化合物，尤以黑麦和大豆为多。 有学者在研究，前列腺癌的三个主要危险因素：高龄、黑色人种和居住在高纬度地区，均与血清1，25（OH）2维生素D（骨化三醇）浓度低有关。,发病因素内分泌因素,前列腺是一种雄激素依赖性器官，体内较高的雄激素水平被认为是前列腺癌的危险因素。 前列腺组织学改变在20岁左右即已存在，而获得诊断一
7、般要在3040年之后，这一事实提示前列腺癌的发生是一个依赖雄激素的多步骤过程。 雄激素通过前列腺基质细胞及其受体的作用，诱导合成各种生长因子，来调节腺上皮生长、分化。 Bcl-2的过表达出现于高度恶性的前列腺癌患者中，且与雄激素抵抗和抗癌药物的耐药性有关。肿瘤抑制基因p53的突变见于前列腺上皮内瘤（prostatic intraepithelial, PIN）和前列腺癌中，p53蛋白可作为前列腺癌的独立预后指标。,发病因素其他,放射性物质摄入的关系； 输精管结扎术的相关性； 吸烟； 年轻时过多的体育锻炼之间的关系。,Gleason分级系统,该系统是一个五级分类方案，按肿瘤的原发和继发生长模式分
8、别赋予15分的积分。评分相加后总积分为210分。积分越高，囊外转移侵犯、结节形成和远处转移的可能性越大。 Gleason 1级：单一、孤立、圆形和形态均匀的腺体密集，肿瘤边 界非常清晰。 Gleason 2级：腺体为单一、孤立、圆形结构，但形态不均匀。内 由基质间隔，肿瘤边界欠清晰。 Gleason 3级：单一孤立、大小不一的不规则腺体（通常较小）。 可以看到有筛孔的大腺体，肿瘤边界不清。 Gleason 4级：腺体融合呈浸润性索带样，可见乳头样的小腺体。 Gleason 5级：无腺样结构，仅可见成片的肿瘤细胞。,Prostate Cancer Treatment Paradigms,Clin
9、ically Localized,Hormone Refractory,Local treatment,Endocrine,Chemotherapy,Relapsed and Newly diagnosed M+,二、内分泌治疗,根据激素敏感性将前列腺癌分类,激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌 肿 瘤在正常雄激素环境中增殖，去势后凋亡 。 激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌 肿瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。 激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌 任何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的激素难治型。,前列腺癌的内分泌治疗,Charles Brenton Huggins,在攻克前列腺癌的
10、征途上，40年代开始的前列腺癌的内分泌疗法最引人注目，创建这一疗法的是Charles Brenton Huggins。他在动物实验中首先发现，狗切除睾丸后前列腺液的分泌完全停止，他意识到一个重要现象：前列腺的功能依赖于雄激素的作用。进一步实验发现，睾丸切除或注射雌激素能使正常或增生的前列腺萎缩。这样产生了一个大胆的设想，去势或雌激素治疗是否可用于前列腺癌的治疗？ 1941年，Huggins首次使用人工合成的雌激素乙烯雌酚治疗前列腺癌患者，部分病人去势治疗，部分病人二者并用。很快，奇迹出现了，病人疼痛缓解，肿瘤缩小，转移灶也缩小或消失，90%的患者获得显著疗效。由于Huggins在前列腺癌的内分
11、泌治疗研究领域中做出的开拓性贡献，1966年他获得了诺贝尔医学奖。 1952年，Huggins 和Bergenstal在使用醋酸可的松替代治疗的前提下，首先施行双测肾上腺切除术治疗播散性乳腺癌取得成功，部分前列腺癌患者也有缓解。最初治疗的6例乳腺癌患者中2例明显改善，1例轻度改善，3例没有肿瘤缓解。肾上腺切除主要是对于骨及软组织疗效好，而对内脏转移如肺和肝转移疗效差。目前由于激素治疗的应用，已不再行肾上腺切除术治疗乳腺癌和前列腺癌。,促性腺释放激素类似物（GnRH A）：,天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，
12、使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRH A与垂体的亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加1520倍。大剂量长期给予GnRH A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血睾酮降至去势水平，其作用可维持3年之久。 亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。 戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。 抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。 不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大，
13、性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。,注射 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或 睾丸切除术后平均血清睾酮浓度,时间 (周),Adapted from Peeling 1987,诺雷德 (戈舍瑞林)对睾酮的抑制作用,去势后的上限,0,4,8,12,16,20,24,26,28,32,36,40,44,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=42),诺雷德 (戈舍瑞林) 10.8 mg (n=38),时间 (周),平均睾酮浓度 (nmol/L),Dijkman et al 1995,缓解疾病症状,诺雷德（戈舍瑞林）缓解疾病症状的效果与睾丸切除术相同
14、 在有症状的病人中，主观有效率的病人比例相似 诺雷德 (戈舍瑞林) 组66% 睾丸切除术组73%,Kaisary et al 1991,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 和 睾丸切除术比较: 总体生存率,睾丸切除术 (n=144),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148),0,24,48,72,96,120,144,168,192,0,20,40,60,80,100,时间 (周),生存病例%,P=0.33 Kaisary et al 1991,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和 睾丸切除术比较: 治疗失败时间,Vogelzang et al 1995,随机分组后时间 (周),无失败
15、的比例,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,15,30,45,60,75,90,105,120,135,150,睾丸切除术 (n=145),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138),p=0.99,诺雷德 (戈舍瑞林) 和睾丸切除术: 不同治疗方法对生活质量的影响,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 植入剂,平均分数 (分数越高 表示生活 质量越好),时间 (月),*,*p0.0001,睾丸切除术,Cassileth et al 1992,研究的结论是：诺雷德3.6 mg可改善QOL和心理状态。,结论,促性腺释放激素类似物（GnRH A）是经临床验证,在激素敏感的晚期前
16、列腺癌治疗中与双侧睾丸切除术具有同等生存优势, 从而可有效替代睾丸切除术。,GnRH A辅助治疗,辅助治疗的理论基础,激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴结,激素辅助治疗,前列腺肿瘤,ECOG 7887试验: 研究设计,根治性前列腺切除术 + 淋巴结清除 (n=98),随机分组,立即采用激素治疗 (70% 诺雷德 戈舍瑞林, 30% 双侧 睾丸切除术) (n=47),Messing et al 1999, 2003,观察, 直至疾病进展 (n=51),ECOG 7887: 无病生存率,测定显示7.1年时诺雷德辅助治疗的病人有77
