课件：抗病毒药物的研究进展

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1、抗病毒药物的研究进展,抗病毒药物的研发历史,非特异性抗病毒药物 5-碘-2-脱氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韦、更昔洛韦 特异性抗病毒药物 抗HIV药物 抗HBV药物,抗逆转录酶病毒药物: 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西 他宾、泰诺夫韦 抗肝炎病毒药物: 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定 抗疱疹类病毒药物: 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir 抗流感及呼吸道病毒药物: 利巴韦林、金刚烷

2、胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦 抗人乳头瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韦,类 别 药 物,按抗病毒谱分类,抗病毒治疗存在的问题,抗病毒药物的作用有限 至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。 抗病毒药物也存在着耐药 抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原因。 清除病毒是机体免疫作用的结果 从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫状态。,抗HBV治疗的现状,临床焦点一,现有的抗乙肝病毒的药物,尚无特效的抗病毒药物 -干扰素类 核苷类似物 （拉米夫定、阿德福韦、 恩替卡韦、替比夫定）,“核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶的结合位点，使HBV D

3、NA的合成无法进行 优点： 口服方便，副作用少，虽长期用药，但 分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点： 病毒被抑制而非清除，停药后易复发， 故须长期用药 病毒通过突变逃避抑制导致耐药， 长期用更易耐药,无效或难以坚持完成治疗,有效,干扰素类 有效,核苷类似物 有效,抗乙肝病毒治疗的现状,二者均有效,乙肝患者对不同核苷类似物的 疗效应答存在个体差异,有的患者 对各种 核苷类似物 均有效,有的患者对各种核苷类似物均无效,对慢性HBV病人必须采取积极治疗的态度 已形成的共识：,对有适应症者，抗病毒治疗是首要原则，必须最大限度地长期抑制或消除HBV,HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素 (

4、台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p0.01,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量高度相关,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA

5、 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关,拉米夫定长期治疗能降低疾病进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 (Hazard Ratio 为0.45),Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung

6、 JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率,3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51 (Hazard Ratio 为0.49)。,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;35

7、1: 1521-31.,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及 其它并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,中国指南九： 慢性乙型肝炎的总体治疗目标,对慢性HBV病人必须进行严格管理 已形成的共识：,ALT水平与抗HBV疗效密切相关。,HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高,HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性,姚光弼等，肝脏 2007第12卷,核苷类似物治疗HBeAg阳性患者,HBeAg 血清转换 (消失), %,来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平)

8、,Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV 10,LdT,ETV*,17(32),14(23),21(26),21(22),na,na,约5%

9、,10%,持续应答,67%,70%,64%,60-66%,组织学改善,74%,78%,72%,60-79%,ALT复常,88%,90,51%,60-73%,血清HBV DNA消失*,52周,48周,48-52周,替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯,拉米夫定,*PCR检测,HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答,非头对头对比研究结果,AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539,48周,对接受抗HBV治疗的病人必须进行严格监测 已形成的共识：,防止耐药的发生是取得良好抗HBV疗效的关键。,抗HBV治疗存在耐药的问题: 现有药物并非特效药

10、；并可能发生耐药、毒副作用，及停药后复发等 如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，需要掌握抗HBV药物合理应用的原则，提高疗效，规避耐药风险,核苷类药物存在耐药发生率,拉米夫定 聚合酶基因序列编码变异20%/年。 阿德福韦酯 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%5年 29%。 恩替卡韦 治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破。 拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%。 替比夫定 治疗52周约.5%患者发生病毒学突破。,Lai et al. Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology

11、 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al. NEJM 2006;351:1001-1010; Lai et al NEJM 2006;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.,耐药相关变异位点研究显示： 多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立,拉米夫定,阿德福韦,V84M/S85A,A181V/T,V214A/Q215S,N

12、236T,恩替卡韦,S202I,M250V,替比夫定,恩曲他滨,M204V/I,L180M,Adapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005 Yuen M-F 9:679693,T184G/S,或,或,或,足以引起病毒反弹的突变 被选择出来的其它突变位点,*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250,耐药的后果,导致肝脏疾病进展 可能发生肝脏疾病复发加重 可能导致患者死亡 影响后续抗病毒治疗的疗效 疗效下降 后续治疗耐药率高，治疗

13、困难 危害公众健康 耐药病毒的感染传播 疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突变,(Liaw et al. 1999. Hepatology 30:567),对抗HBV的治疗不要期待过高 已形成的共识:,目前临床上应用的抗HBV药物的疗效是有限的，病毒完全清除的比率极低。,核苷类似物长期治疗HBeAg(+)初始患者 HBeAg血清转换率,1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,现

14、阶段的治疗终点,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴 ALT复常 HBeAg血清转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？,临床焦点二,抗HIV治疗现状,HARRT的药物种类,核苷类 非核苷类 蛋白酶抑制剂 细胞融合抑制剂,蛋白酶抑制剂(PIs),HARRT药物的作用机理,核苷类 阻断病毒RNA基因的逆转录 药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长的DNA链，导致未成熟的DNA链终止。 非核苷类 通过和逆转录酶活性点附近的p66疏水区结合抑制逆转录酶。 它只抑制HIV-1 蛋白酶抑制剂

15、 竞争抑制蛋白酶的活性 细胞融合抑制剂 通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合,整合酶抑制剂 HIV-1复制周期中的整合过程，是将HIV-1 DNA整合入宿主DNA的过程，也是HIV-1复制周期的不可缺少的过程。HIV-1整合酶参与整合全过程，催化整个整合反应，是HIV-1复制过程必不可少的酶，也是病毒稳定感染必不可缺的酶。 抑制该酶活性将能有效的抗HIV-1。,减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量,HAART的目的,治 疗 时 机,CD4+T细胞数 血浆HIV RNA 是影响艾滋病进展的主要因素,HIV-1感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,延迟治疗的危险和益处,延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难 可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的危险和益处,早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险