课件：阿帕替尼药物上市培训资料

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1、阿帕替尼治疗晚期胃癌的 药物上市培训,肿瘤医学部 2014-09-25,阿帕替尼的研发历程,2004,I期临床研究启动,药理毒理全面评价启动,目 录,临床前研究 -期临床研究 安全用药,目 录,临床前研究 -期临床研究 安全用药,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成,VEGF与肿瘤的关系,药物作用机制,阿帕替尼,EGF Trap,VEGF Trap,药物作用机制,阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择

2、性,阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效,阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效,*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼单药的药效明显，并呈现剂量依赖性,阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效,*阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显的药效，且药效随剂量的增加而提高.,大鼠给药甲磺酸阿帕替尼后的药代参数（非房室模型分析）,动物药代动力学研究,犬给药甲磺酸YN968D1后的药代参数（非房室模型分析）,动物药代动力学研究,动物药代动力学研究,猕猴 iv 给药甲磺酸YN968D1及口服灌胃apatinib后的药代参数（非房室模型分析）,阿帕替尼联合用药在临床前移植瘤模型的药效

3、,阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效,*阿帕替尼与与多西他赛联用，显示出明确的协同作用,阿帕替尼联合用药在临床前移植瘤模型的药效,*阿帕替尼与奥沙利铂、5-Fu、阿霉素或多西他赛联用，药效皆明显增强,口服给药后大鼠体内的组织分布,Tissue Level of YN968(ng/ml),组织分布实验：显示阿帕替尼在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、脂肪和卵巢）分布较高,急性毒性试验,临床前安全性评价,安全性评价,临床前安全性评价,长期毒性： 1. 大鼠长毒实验（5、15、50 mg/kg/天），连续给药26周。 本品无毒性反应剂量为5 mg/kg（雌）、15 mg/kg（雄）；

4、 出现毒性反应剂量为15 mg/kg（雌鼠）和50 mg/kg（雄鼠）； 毒性包括：雌性大鼠WBC升高及早期慢性肾病样的形态学改变； 雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能的轻度改变； 除切齿改变未能完全恢复外，其它改变均在停药后基本恢复。 2. 犬长毒实验（20、60、120 mg/kg/天），连续给药39周。 显示仅20 mg/kg 1 条雄性犬出现精子生成障碍，其它犬未见相关改变， 恢复期也未见异常改变，剂量20 mg/kg 为无毒性反应剂量。,遗传毒性： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体 畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD大鼠

5、于妊娠第615天灌胃给予本品16 mg/kg/天，有一定程 度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4 mg/kg。 生育力与胚胎发育毒性实验: 毒性反应剂量（NOAEL）为15mg/kg。 致癌性研究： 本品尚未进行致癌毒性研究。,临床前安全性评价,安全性评价,临床前研究: 总结,阿帕替尼对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性； 单药在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上显示出明确的抗肿瘤疗效，且药效随剂量的增加而提高； 与细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、阿霉素、多西他赛等联合能够增加细胞毒药物的抗肿瘤效应； 阿帕替尼口服后，

6、药物在靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高； 在有效剂量下，动物的安全和耐受性良好.,目 录,临床前研究 -期临床研究 安全用药,期临床研究,临床前的药效学和安全性研究数据支持进入临床研究,期的临床研究设计:,耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量,药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征,实体瘤患者 单次给药 多次给药 进食影响,健康受试者 单次给药 吸收、分布、代谢、排泄,MTD/RPH2D： 未出现DLT。,750mg/天,N=3,500mg/天,N=3,250mg/天，N=4*,DLT： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,850mg/天,N=6,最大耐受剂量M

7、TD 850mg, qd; 主要不良反应为蛋白尿、手足综合征、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、腹泻、食道炎、恶心、乏力等; 不良反应绝大多数为轻度到中度.,起始剂量,改良Fibonacci法,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,期试验: 耐受性研究,健康受试者- 单次给药主要药代学参数,期试验: 药代动力学研究,研究结论： 阿帕替尼在健康受试者体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h,结果：在250mg和500mg剂量组，阿帕替尼的血浆暴露量与剂量成正比,期试验: 药代动力学研究,转移性实体瘤患者单次给药

8、主要药代参数,转移性实体瘤患者多次给药药代参数,研究结论：阿帕替尼在人体内吸收较快，消除半衰期较长,期试验: 药代动力学研究,进食对转移性实体瘤患者药代的影响,研究结论： 进食与否及服药顺序对阿帕替尼的体内暴露水平无显著影响,* 阿帕替尼750 mg,期试验: 药代动力学(进食的影响),体外代谢酶研究：主要经CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9、和CYP2E1代谢。 人体内研究：主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E -3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。 健康受试者750 mg单次口服后，血浆23个代谢

9、物（相17、相6）。其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物是最主要代谢物，其浓度高于原形药，但无酪氨酸激酶抑制活性。其它代谢物浓度均低于原形药。 健康受试者单次口服96小时后，经粪排泄量为服药剂量的69.8%，经尿排泄7.02%。粪中以原形排泄占59.0%。尿样中主要以代谢物形式排泄，原形几乎检测不到。,期药代学研究: 代谢与排泄,I期临床研究: 总结,最大耐受剂量（MTD） 850mg, qd ; 主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度反应； 阿帕替尼口服给药后吸收较快，T较长，支持qd给药

10、也支持bid给药； 餐前、或餐后服药，对药物体内暴露水平无显著影响； 体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4代谢； 口服给药后主要随粪便排泄。,I 期研究: 初步疗效,*ORR：瘤体客观反应率（=CR+PR）； *DCR：疾病控制率（=CR+PR+SD).,期临床研究: 试验设计,随机、双盲、平行对照、多中心研究(14家中心)，优效设计,主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性,阿帕替尼 850mg PO QD (N=48),期临床研究: 主要研究结果,无

11、进展生存期（PFS，天）,与安慰剂对比，850mg qd、425mg bid的中位PFS分别延长了2.4个月、 1.9个月,期临床研究: 次要观察指标,总生存期（OS，天）,与安慰剂对比，850mg qd、425mg bid的中位OS分别延长了2.5个月、1.9个月,ORR：客观缓解率，=(CR+ PR)/总例数100%； DCR：临床收益率，=(CR+PR+SD) )/总例数100%； ORR和DCR的三组间比较差异均具有统计意义(p=0.0196；p 0.0001） 850mg qd 组、425mg bid组ORR及DCR均显著高于安慰剂组,期临床研究: 次要观察指标,*1例吻合口瘘，1例

12、尿蛋白3+，1例喝农药住院,可能与用药有关的严重不良事件（SAE）,发生的全部严重不良事件（SAE）,期临床试验: 安全性评价,期临床试验: 安全性评价,常见的血液学不良反应（发生率5%） 白细胞下降、粒细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降 常见的非血液学不良反应（发生率5%） 蛋白尿、高血压、手足综合征、腹泻、转氨酶升高、总胆红素升高等 常见的3、4级不良反应（发生率5%） 血小板下降、血红蛋白下降、高血压、手足综合征、总胆红素升高、腹泻,安全性：可预期、可耐受、可逆转、可控制,II期临床试验: 剂量调整,试验中因剂量（850 mg组）导致的不良反应（7例）,期临床研究: 结论,阿帕替尼治疗晚

13、期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼425mg bid和850mg qd安全、可以耐受 阿帕替尼850mg qd vs 425mg bid的对比分析 有效性：无进展生存期PFS（3.9月 vs 3.4月) 总生存期OS (5.2月 vs 4.6月) 安全性：不良反应发生率 (78.7% vs 91.3%) 耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%) 方便性：850mg 每天口服一次更方便 因此，推荐阿帕替尼期试验的给药剂量：850mg qd,III期临床研究: 试验设计,随机、双盲、平行对照、多中心研究（38家中心），优效设计,疾病进展或 符合终止标准,入选标准（N=273） 晚期胃

14、癌患者 二线治疗失败 可测量病灶 ECOG：0-1 合适的肝肾功能,阿帕替尼850mg qd （28天为1周期） (N=181),阿帕替尼模拟片 qd （28天为1周期）(N=92),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要研究终点：总生存期（OS） 次要研究终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、 疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性,年龄：18岁70岁 经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描10mm，满足RECIST 1.1标准） 二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定

15、义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受 ） ECOG PS评分：0-1分 预计生存期3月 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术4周，且伤口已完全愈合 主要器官（肝、肾、心）功能基本正常,主要入选标准,受试者入组条件,以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外） 患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有级以上冠心病、级心律失常及级心功能不全；尿蛋白阳性的患者 具有明确的胃肠道出血倾向的患者 伴有中枢神经系统转移 凝血功能异常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血倾

16、向 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的 卧位B超显示3cm以上，有临床症状，需要临床治疗干预的腹水 接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者,主要排除标准,受试者入组条件,III期试验: 主要研究结果,存活率,总生存期（月）,试验组的中位总生存期（mOS）较安慰剂组延长1.8个月（40%）,III期试验: 次要终点指标,存活率,无进展生存期（月）,FAS分析集中，试验组无疾病进展期（mPFS）较安慰剂组延长了0.8个月,III期试验: 次要终点指标,ORR：客观缓解率，=(CR+ PR)/总例数100%； DCR：临床收益率，=(CR+PR+SD) )/总例数100%， 研