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1、恶性胸膜间皮瘤 诊断和治疗进展,简红 上海胸科医院,概述,间皮瘤可发生于腹膜、心胞膜和睾丸鞘膜等部位 恶性胸膜间皮瘤（MPM）来源于胸膜间皮细胞，是一种较少见的进展性胸部恶性肿瘤 分为局限型和弥漫型两种 局限型多为良性或低度恶性 弥漫型多为高度恶性,主要内容,流行病学 诊断、分期和预后 生物标记物 治疗,流行病学,恶性胸膜间皮瘤(MPM)和石棉暴露密切相关，从石棉暴露到MPM发病潜伏期一般为20-40年 1961年Wagner报道南非石棉地区33例MPM病例 美国自1971年起开始禁止工作场所使用石棉，目前已过发病顶峰期 西欧和澳大利亚等国家的发病率依然在上升 不同类型石棉致癌力有差异 显著的
2、剂量效应 职业暴露和非职业暴露,Seer data,流行病学,Seer data,国内认识石棉暴露危害性和开展研究稍迟 1958年: 国内首次报道 1996年1月: 收集到的文献资料约500例，包括部分局限性胸膜间皮瘤 云南大姚县部分地区发病率为 85/106人年 (1977-1983) 177.5/106人年 (1987-1995),流行病学,其他可能的病因： 辐射：如淋巴瘤、乳腺癌、肺癌或其他恶性肿瘤放疗后（平均潜伏19.5年）；广岛1958-1985尸检MPM显著增高 非石棉化纤化学物： 如暴露于毛沸石（一种矿物纤维） 猿猴病毒SV40：回顾性队列分析SV40污染疫苗（47-52/56-
3、62/64-69） MPM危险性升高 遗传易感性：一级亲属间的病例集聚性 GSTM1(-),NAT2(慢),主要内容,流行病学 诊断、分期和预后 生物标记物 治疗,诊断,主要症状： 持续性胸痛和呼吸困难 咳嗽、体重减轻、发热、盗汗 体征 呼吸音降低或消失 单侧胸腔的“固定”，呈“冰冻胸” 胸廓运动受限 影像学检查 CT显示胸膜不规则增厚，胸膜多发强化结节，大量胸腔积液,常用诊断方法,金标准,病理分型,上皮样 占50%-60% 常见有管状乳头状、腺瘤样和实性片状变型 肉瘤样 占7%-10% 促结缔组织增生性间皮瘤 双向型 亦称混合型 由上皮样和肉瘤样二种成分混合，每种成分至少超过肿瘤的10%,鉴
4、别诊断： 腺癌 vs. 上皮样MPM 肉瘤 vs. 肉瘤样MPM,分期,MPM分期系统尚未达成共识 以外科分期为基础，但都不能准确的预测无法手术患者的预后 常用的分期系统 TMN分期系统 Butchart分期 相对于分期预测预后的局限性，组织学分型可能是更有价值的预后指标,Butchart分期,I期: 肿瘤局限于壁层胸膜,只累及同侧胸膜,肺,心包和 横膈 II期: 肿瘤侵犯胸壁或累及纵隔结构,即食道,心脏和对 侧胸膜 III期: 肿瘤穿过横膈累及腹膜,侵犯对侧胸膜,累及胸部 外淋巴结 IV期: 远处血源性转移,预后,MPM是一种异质性很高的恶性肿瘤 相关的预后因素 CALGB评分系统：胸膜侵犯
5、、LDH升高、PS评分差、胸痛、PLT升高、非上皮型、年龄75 EORTC评分系统： PS评分差、组织学诊断无法确定、男性、WBC升高、肉瘤样亚型,Herndon JE, et al, Chest 1998; 113:723731 Curran De, et al, J Clin Oncol 1998; 16:145152,主要内容,流行病学 诊断、分期和预后 生物标记物 治疗,MPM标记物,间皮瘤阳性标记物 Podoplanin 细胞角蛋白(CK5/Ck6) 钙网膜蛋白(Calretinin) WT-1 凝血调节蛋白(CD141) 间皮蛋白,间皮阴性标记物 CEA MOC-31 BG-8 T
6、TF-1 B72.3 CD15,Ordonez NG, et al, Human pathology, 2007, 38(1):1-16,其他标记物 Vimentin Desmin P63,鉴别诊断: 上皮样间皮瘤与肺腺癌,Ordonez NG, et al, Human pathology, 2007, 38(1):1-16,血清标记物,SMRP(soluble mesothelin-related peptide) MPF(mefakaryocyte potentiation factor) 骨桥蛋白(Osteopontin),Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,
7、136(3):888-96.,血清标记物的临床前景,Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,主要内容,流行病学 诊断、分期和预后 生物标记物 治疗,手术治疗,MPM的手术治疗仍然存在争议 根治性手术方式 胸膜外全肺切除(EPP) 胸膜切除/剥离术(P/D) EPP和P/D都无法达到R0切除，因此术后常规介入辅助治疗,NCCN Guideline v.1.2010,放疗,根治性放疗地位局限：病变广泛，正常组织放射损伤 主要用于 术后辅助- 降低局部复发率 姑息放疗- 缓解胸痛、骨或脑转移,NCCN Guideline v.1.2010,新辅助或
8、辅助化疗,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,Induction chemotherapy for resectable MPM NCCN guideline in MPM,NCCN Guideline v.1.2010,系统化疗,过去 蒽环类药物 叶酸抑制剂 铂类 现在 培美曲塞 雷替曲塞 吉西他滨 长春瑞滨,将来 EGFR-TKI Bevacizumab VEGFR-TKI Ranpirnase Vorinostat,MPM一线化疗: III期临床试验总结,P=0.002,Ray M, Kindler HL, Chest. 20
9、09,136(3):888-96.,力比泰的作用位点：三管齐下 同时抑制,GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶: 参与嘌呤从头合成的酶 DHFR=二氢叶酸还原酶: 参与许多叶酸依赖性反应所需要的四氢叶酸的生成反应 TS=胸苷酸合成酶: 参与DNA合成所需要的一磷酸脱氧胸腺嘧啶的生成反应,力比泰联合顺铂治疗MPM:JMCH研究,迄今为止恶性胸膜间皮瘤治疗领域最大规模的多中心随机III期研究,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644.,JMCH研究设计,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003;
10、21 (14): 2636-2644.,叶酸和VB12于1999年12月2日起用于所有接受力比泰治疗病例 本研究为全球多中心、随机、单盲III期临床研究,JMCH研究经过及研究终点,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：CTC3/4度毒性,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：肿瘤缓解率,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：T
11、TP,TTP=至肿瘤进展时间,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,JMCH研究结果：OS,OS=总生存期,中位OS = 12.1 月,HR 0.77 Logrank p-value 0.020,中位OS = 9.3 月,存 活 比 例 (%),Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,Paoletti et al. ASCO 2003,JMCH研究结果：肺功能改善,JMCH研究结果：生活质量改善,*包括了到18周时的所有数据 100%为最佳分数; QoL
12、=生活质量,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,JMCH研究结果：生活质量改善,*包括了到18周时的所有数据 100%为最好的分数,p0.001,p0.001,p0.001,胸部症状: 18周结果*,% 目标曲线下面积,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,JMCH研究结果：生活质量改善,*包括了到18周时的所有数据 100%为最好的分数,一般症状: 18周结果*,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (
13、abstr. 2496) 2003,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,JMCH研究的后续化疗情况,JMCH研究：后续的单药化疗,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,JMCH研究结论,力比泰联合顺铂比顺铂单药显著延长和改善 总生存期 至疾病进展时间 肿瘤缓解率 肺功能 生活质量的客观指标 补充叶酸和VB12可以 减少毒副反应 (包括药物相关死亡) 提高各组的治疗疗效 维生素补充不会降低治疗效果且可以给予更多化疗周期 力比泰联
14、合顺铂应是恶性胸膜间皮瘤一线化疗的标准方案,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,卡铂替代顺铂? 无法耐受铂类?,MPM 一线化疗：其他选择,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,* 欧洲13个国家 * 未接受治疗51例 * 未接受治疗23例,Santoro,Santoro A et al, J Thorac Oncol 2008; 3:756-763. Taylor P et al, J Thorac Oncol 2008; 3:764-771.,T
15、aylor,2002.11-2006.10,培美曲塞+顺铂 & 培美曲塞+卡铂,培美曲塞单药： 一线 & 复治,吉西他滨： 吉西他滨+顺铂：RR 12-48%，OS 9.4-13m 吉西他滨+卡铂：PFS 40周，1y OS 53 长春瑞滨： 长春瑞滨+顺铂：RR 29.6%，PFS 7.2m，OS 16.8m 日本开展了一些以伊立替康为基础的临床试验 伊立替康+顺铂续贯多柔比星：缓解率 36% 甲氨蝶呤联合伊立替康、多柔比星：PR 21%,MPM 一线化疗：其他选择,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,MPM 一线化疗：其他选择,
16、Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,MPM 二线化疗：,没有被广泛接受的标准二线治疗方案,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,一项分析MPM二线化疗的回顾性研究,1996-2008，8个研究中心 414例MPM患者接受了以铂类为基础的一线化疗 161例患者接受了二线化疗：63%男性，中位年龄62.5岁 主要治疗方案：,A.Bramati et al, 2nd ELCC,2010,abs 263,一项分析MPM二线化疗的回顾性研究,疗效 89例患者获得DCR (55.6%, mOS 10.23m, mPFS 5.72m) 再次接受培美曲塞+铂类治疗的患者 OS显著延长：20.56 vs. 8.49m, HR 0.39(95CI:0.21-0.71), p=0.0015 PFS没有统计学差异： 9.77 vs. 5.39m, HR 0.71(95CI:0.47-1.08), p=0.111 一线化疗得到缓解
