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1、IgA肾病 诊断及治疗进展,一. 概述 IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是一免疫病理学诊断病名。 特征：是肾小球系膜区或/和毛细血管壁有弥漫性的IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，这种病变伴随着不同程度的局灶性或弥漫性系膜增生。 临床表现：以血尿最常见，但有多种类型。 1968年由Berger首先报道，故又名Berger病。,IgAN有原发性及继发性之分。 原发性者目前病因不明者； 继发性指继发于其它系统性疾病如紫癜性肾炎、狼疮肾、肝硬化等。这些病因所致的属继发性IgAN，不在讨论范围。 原发性IgAN为各类原发性肾小球疾病中常见的一种类型，也是引起终末期肾衰的原因之一
2、。,二. 发病情况 发病率 欧洲占原发性肾小球疾病肾活检标本中的1620。 北美约占410。 美国约为10%，但在特殊人群：印地安人，达35%；黑人很少见（不管美国还是非洲）。 亚洲及澳洲发病率最高，约占3040，尤其是日本、新加坡、澳大利亚，约占所有肾小球疾病的50。 我国成人IgAN的发病率约占原发性肾小球疾病的2634。 我国儿科统计占7.3。（全国20单位，7994年， l68 /2315例肾活检标本）。 差别原因：环境、遗传、医疗普及水平及是否肾活检有关。, 发病年龄、性别 年龄： 任何年龄， 1625岁为多。 我国儿科6岁以上占96.4，6岁以下仅占极少数。 性别：各国报道不一。
3、日本男女比例为2：1； 美国及北欧则为36：1； 我国约为3：1，但缺乏儿科资料。,三. 病因和发病机理 IgAN的确切发病机理尚未完全清楚，多种因素和发病有关。目前比较一致的看法是IgAN属免疫复合物引起的肾小球疾病。,免疫功能异常,免疫沉积物的特性 IgAN病人的肾小球系膜区均有IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积，并有C3的广泛沉积，在患者的皮肤和小动脉上可见到同样的沉积物。 大部分病人的血清IgA水平或含有IgA的免疫复合物 (IgA-IC)升高，且与临床发作同步。 支持IgAN是一免疫复合物性疾病。 目前认为，肾组织中沉积的此种免疫复合物主要是多聚体IgA1亚型。,抗原的来源 食物抗
4、原：包括卵蛋白、酪蛋白、谷胶蛋白、牛血清白蛋白等。 已证实当短期内限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分病人血清IgA-IC水平下降到正常水平，血尿、蛋白尿也减轻，而再给予牛奶食入，约1015病人血清IgA-IC水平又升高 细菌及病毒：如肺炎球菌、大肠杆菌、腺病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒等。 在我国，乙肝病毒性肝炎相当多见，在国人IgAN中血清HBsAg阳性率较高。,免疫清除和免疫调节功能异常 免疫复合物的过度产生并沉积于系膜区，主要与机体以下几方面的因素有关：,粘膜屏障缺陷 IgA系统分为血清型和分泌型两种。 分泌型IgA（SIgA）合成于粘膜下固有层中的浆细胞，是参与粘膜局部免疫的主要抗体，在粘膜免
5、疫中发挥抗感染和抗其他异物侵袭的局部防御作用。 如在消化道中，SIgA为主的Ig作为粘膜保护性屏障，可阻断细菌对粘膜的吸附，中和抗体，灭活病毒及阻止食物中未分解的蛋白质吸收，因而避免微生物、食物抗原过多进入血循环而引起的免疫反应。当胃肠道粘膜免疫系统受损，或有过多抗原存在，就会造成粘膜屏障作用减弱，致抗原进入血液引起全身免疫反应。,免疫清除功能的缺陷 正常人体内有完整的转运、清除IC的功能。 生理情况下，血循环中IC通过经典途径激活补体并固定于补体C3b，通过RBC表面CR1(即C3b受体)输送到肝、脾，被表面富有IgFc受体的巨噬细胞所清除。 IgAN时这种免疫清除功能下降，原因： 由于Ig
6、A-IC是经旁路激活补体，固定补体能力差，故不易被RBC转运。 红细胞表面CR1数量减少，其结合清除IC能力明显下降。 IgAN合并肝病时，巨噬细胞的数目减少，造成了IgA-IC的清除减少。,免疫调节异常 研究发现，IgAN患者产生IgA的淋巴细胞数增多，这些淋巴细胞能自发或受体外多克隆刺激后产生 IgA，主要是多聚体IgA。 IgA产生高度依赖T细胞，产生增加提示T细胞功能改变。 IgAN时T细胞功能改变表现为IgA特异性辅助T细胞增加以及抑制性T细胞减少，即CD4/CD8的比值增加，使B细胞合成IgA增多。,自身免疫和IgA肾病,某些病人血清中对基底膜、及型胶原、层连蛋白等成分的抗体增加，
7、血清中IgA-纤维连接蛋白(IgA-Fn)复合物增加； 循环中IgA抗体能与部分IgAN病人系膜细胞起反应；或与IgAN病人咽部细胞共同培养的成纤维细胞起反应；或与体外培养的人系膜细胞胞浆抗原反应。 同种移植也证明，在移植肾重新出现IgAN病理改变者高达4050。 以上有关肾脏固有成分在IgAN中可能致病作用的研究及移植肾的IgAN，提示自身免疫发病的可能性是存在的，即抗体对正常或“种植”的抗原产生了自身免疫反应。,炎症细胞因子及炎症介质的作用,IgAN是以系膜IgA沉积为主的免疫复合物病，主要病理改变为系膜细胞及基质增生，严重者出现增生硬化、新月体。 在系膜增生的过程中细胞因子及炎症介质起重
8、要作用。,实验证实IL-1在IgAN动物模型中活性增高。IL-1属多功能细胞因子，可直接使 B细胞或通过辅助性T细胞间接促进B细胞分裂增殖，使Ig分泌增加。 在转基因小鼠动物试验中，亦表明系膜细胞的增加与多种细胞因子，如血小板源生长因子 (PDGF)、胰岛素样生长因子 (IGF- 1 )及生长因子 (GF)相关。 尿检发现IL-6活性增加，且与系膜细胞增生及小管间质损伤程度呈正相关。,日本学者在30%的IgAN病人的肾活检中发现系膜区的巨噬细胞克隆刺激因子(MCSF)以及单核细胞化学吸引蛋白1 (MCP-1)呈阳性结果，而以上这些化学刺激因子能刺激系膜细胞及系膜基质的增生。 研究证实，IgAN
9、的病人的多形核白细胞可产生明显的过氧化产物，造成系膜细胞的及系膜外基质的增生，进而导致肾小球硬化。 Rantenberg等证实在系膜区有膜攻击复合物补体成分(MAC)，且和病变进展及严重损伤程度相一致。已知MAC(C5b-9巨分子复合体)能刺激肾小球系膜活化，释放扩血管的前列腺素及IL-1，并释放活性氧，参与胶原合成等。 北京大学第一临床医院儿科报告用双标记法IgAN动物模型中，C5b-9及C3在系膜区沉积，也证实有S蛋白存在(为MAC调控蛋白)，特别在有粘连及新月体存在时出现。, 血液动力学的影响,肾脏局部血液动力学因素亦可能对IgAN的发病起一定的作用。 系膜细胞上有血管紧张素的受体，同时
10、特定的系膜细胞本身亦有分泌肾素的功能。 肾素-血管紧张素可使系膜细胞收缩、毛细血管滤过减少，使系膜细胞对大分子物质 (如IgA-IC)的摄取增加，导致IgA-IC在系膜区的沉积。, 遗传因素,IgAN流行有家族性和地域性。 对IgAN家族成员进行调查，发现其成员无症状，但某些人却有相似的免疫异常，说明遗传因素起作用。 对IgAN遗传学研究主要集中于人类白细胞抗原（HLA）的IgA基因片段，特别是基因限制性片段长度多态性的研究上，但目前为止尚无一致定论。有报告显示IgAN的发病率与HLAI类抗原(HLA-BW35、 BW5)及类抗原(HLA-DR4)出现的频率明显相关。 澳大利亚、法国及美国以B
11、W35占优势，日本以DR4占优势，我国报告以DR4及CW2较常见。,综上所述，IgAN的发病机制还未完全明了，可能和多种因素有关。粘膜免疫屏障缺陷、IgA大分子聚合物在循环中增多、机体对免疫复合物的清除能力减低，或IgA本身的调节紊乱以及细胞因子、炎症介质的等作用，加上某些地区及遗传因素都参与了IgAN的发生及发展。,四. 病理特点 光镜检查,主要累及肾小球，表现为肾小球系膜细胞及基质增生，随病情进展可累及肾小管及间质。 根据病情轻重，1982年WHO正式将IgAN的组织学表现分为五级。,WHO（1982年）将IgA 肾病的组织学表现分为五级,级为轻微损害，光学显微镜大多数肾小球正常，少数有轻
12、度系膜增生，无小管及间质损害； 级为微小病变伴少量节段性、区域性增生； 级为局灶节段性肾小球肾炎，少于50的肾小球呈显著变化，偶有局灶间质水肿和轻度炎症细胞浸润； 级呈弥漫系膜损害伴有增殖和硬化，少于50的肾小球呈粘连和新月体，有明显的肾小管萎缩和间质炎症； 级为弥漫硬化型肾小球肾炎，累及80以上肾小球，可呈球形硬化，玻璃样变，球囊粘连，50以上肾小球有新月体，肾小管及间质损害更为严重。,1996年Hass根据肾小球组织 学病变严重程度的不同，也分为五型,型：轻微病变； 型：局灶硬化样病变； 型：局灶增殖性肾小球肾炎； 型：弥漫增殖性肾小球肾炎； 型：晚期慢性肾小球肾炎。 Hass认为间质重度
13、纤维化(40的肾小管萎缩)是预后不良的重要指标，因此，他提出无论肾小球的组织学改变属那种类型，只要皮质间质中40的小管萎缩或消失，即可归属于第五种亚型，其预后不佳。, 免疫病理检查,免疫病理为诊断IgAN的必须条件。 IgAN的定义即以单独IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。一般呈粗大颗粒状或团块状分布，部分病例有基底膜、上皮下或内皮下沉积。 肾小球沉积的IgA主要为IgA1，J链较多见，分泌片仅少数存在。提示沉积的是多聚体IgA。 在同一标本中也可有IgG或（和）IgM沉积。 C3沉积物的分布常与IgA相同。 罕见C1q及C4沉积，常有备解素沉积，提示补体通过旁路活化。 纤维
14、蛋白（原）沉积约占2570%。 Ig和补体除了在系膜区沉积外，部分患者可见毛细血管壁沉积，此类患者常有较严重的临床症状，预后不良。, 电镜检查,肾小球系膜细胞和基质增生，伴有团块状电子致密沉积物是IgAN的典型超微病理改变。 部分病例电子致密物沉积于系膜区的同时，尚有基底膜、上皮下及内皮下沉积。 部分病例可见足突融合。 病变严重者也可见基底膜增厚、系膜插入、基底膜溶解乃至断裂等改变。,五.临床表现 发作性肉眼血尿型 感染是最常见的诱因，包括上感、急性胃肠炎、中耳炎、牙周炎、皮肤脓疡、尿感等。 常在感染后l3天，出现肉眼血尿； 一般无高血压、浮肿，约70病人在病程中可合并程度不等蛋白尿； 血尿多
15、时可有尿路刺激症状及轻度腰酸痛感； 血尿多持续13天，肉眼血尿消失后，尿可恢复正常或残留镜下血尿。 此型有反复发作的特点，间歇期长短不一。 儿童以此型最为多见，约占3080。,持续性镜下血尿型 发病隐匿，确切病程难以估计； 在常规尿检查或集体尿筛查中发现； 除镜下血尿外，不伴或伴轻-中度蛋白尿； 一般无临床症状（故又称无症状尿检异常型，过去亦多归于隐匿性肾炎）。,急性肾炎综合征型 除血尿、蛋白尿外，还伴有浮肿及高血压(高血压一般轻-中度，儿童病例无恶性高血压) ，与急性链球菌感染后肾小球肾炎相似，易误诊为急性链感后肾炎； 少数还可表现为可逆性少尿性急性肾功能衰竭。 此型约占410。,肾病综合征
16、型/或伴大量蛋白尿型 临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征； 伴(或)不伴低蛋白血症； 部分病人有高血压及肾功能改变。 此型在小儿IgAN占有一定比例。,急进性肾炎型 少见，肾功能于短期内急骤恶化，呈急进性肾炎表现， 持续肉眼血尿，大量蛋白尿； 高血压和病情迅速进展有关。 注意在IgA肾病整个病程中 血尿及蛋白尿程度有波动，应定期检查； 少数患者起病隐匿，无任何自觉症状，儿童更易忽视，至诊断时已出现肾功能不全。,注意在IgA肾病整个病程中 血尿及蛋白尿程度有波动，应定期检查； 少数患者起病隐匿，无任何自觉症状，儿童更易忽视，至诊断时已出现肾功能不全。,临床表现和病理的关系,临床表现和光镜下病理的关系 发作性肉眼血尿型，一般无明显硬化性改变； 无症状血尿型，以轻微病变伴局灶系膜增生为多，或表现为局灶节段性肾小球硬化和间质病变。 肾功能不全伴或/不伴高血压者，表现为较多的硬化性病变，局灶节段性硬化及较重的肾间
