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1、JAKIs时代骨髓纤维化的治疗与选择 （Treatment and selection of myelogibrosis in the era of JAK inhibitors）,河北医科大学第二医院血液科 邢丽娜,众所周知，TKIs时代曾开创了CML治疗的先河，将一个恶性血液病变成了有治愈倾向的慢性病。 芦可替尼（Ruxolitinib）的问世也将会给MF（骨髓纤维化）带来突破性的变革。 所以，有人将“Einstein and Ruxolitinib”并列。2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟分别批准芦可替尼用于MF患者。,一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机
2、对照期研究,纳入标准： PMF、PPV-MF和PET-MF。按IPSS标准分为中危2和高危患者。,研究分组： 随机对照分成如下两组。 COMFORT1：纳入309例患者，按1:1比例分成：Ruxolitinib/placebo。 Ruxolitinib的剂量，根据PLT（100200或200109/L）分别为15mg或20mg Bid。 COMFORT2：纳入患者219例，按2:1比例分成：Ruxolitinib/BAT（best available therapy）。 （Bialogics：Targets and Therapy 2013；7:189198）,一、COMFORT1/2：Rux
3、olitinib随机对照期研究,结果与分析： 缩脾效果： MF症状改善： 生存分析（survival analysis）,一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照期研究,缩脾效果：根据MRI检测脾脏体积缩小35%为量化有效指标。 COMFORT1：观测时间点24周（半年）缩脾率，Ruxolitinib 41.9% vs placebo 0.7%，p0.0001。 COMFORT2：观测时间点48周（1年）缩脾率Ruxolitinib ,28.5% vs BAT 0%，p0.0001。 两组缩脾的有效率为69%和79.9%，而且较持久。缩脾的效果与JAK2V617F突变状态无关。
4、,一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照期研究,MF症状改善：分体质性症状和脾大压迫症状的改善，代之生存质量的提高。 COMFORT1 24周MF症状改善率，Ruxolitinib 45.9% vs placebo 5.3%，p0.001。 中位随访102周，整个健康状况和生存质量有提高，其他功能状况改善。,一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照期研究,生存分析（survival analysis）： COMFORT1 ：中位随访51周，Ruxolitinib优于placebo。Verstovsek等报道随访2年结果，Ruxolitinib组（27例）持续生
5、存者多于placebo（41例）。（Blood 2012；120（21）：800） COMFORT2：中位随访112周（2年8月），长期总生存的优势RuxolitinibBAT。,一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照期研究,二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究,Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，France）： 是一种选择性JAKIs，除对JAK1/2有抑制作用外，对FLT3和REX也有抑制活性。,期研究纳入31例中、高危MF患者，剂量随机300mg、400mg或500mg/天。3个疗程后，按脾脏容积缩小35%为量化标准
6、，上述三个剂量缩脾率分别30%，50%和64%。追踪6和12个疗程分别为39%和47%。 此外，体质性症状亦有改善和JAK2V617等位基因负荷有减低。 最近有几例患者用Fedratinib后出现韦尼克脑瘤症状（Wernick encephalopathy），因而叫停。（Bial Blood Marrow Transplant 2014；20（9）：127481）,二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究,Momelotinib（CYT 387，USA） 属第二代JAK1/2抑制剂，多中心期研究纳入MF患者166例。以脾脏容积缩小50%为量化标准，缩脾率为37%，体质性症状改善明显，
7、输血依赖率从44%降至10%（至少维持40周）。 存在不足：没有对照组；缺乏与Ruxolitinib随机比较。,二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究,Pacritinib（SB1518，USA） 第二代JAKIs，除对JAK2有抑制外，对FLT3亦有抑制活性。 期纳入34例MF患者，剂量400mg/d。 24周时，缩脾率44%（按脾容积缩小50%） 体质性症状改善明显 毒副作用轻微 有两组研究患者正进入期评价。,二、其他JAK Inhibitors临床应用的研究,三、JAKIs副反应,非血液系统副反应： 主要为胃肠道反应，如恶心、腹泻，个别有带状疱疹和结核复燃的报道，提示有免疫受
8、抑制的现象。,血液系统的副反应： 主要为贫血，血小板减少和中性粒细胞减少，分全部和3级两种。 贫血和血小板减少导致停药或终止治疗者不足1%。服药3个月后血液学副反应（side effecs）或不良事件（advers events）降至最低点。现有四种JAKIs的副反应基本相似，患者耐受性尚好。,三、JAKIs副反应,四、JAKIs研究任重道远,以Ruxolitinib为代表的JAKIs的药效学集中为：缩脾、改善体质性症状、延长生存期。 但能否清除MPN或JAK1/2突变克隆和逆转骨髓纤维化研究的甚少。 仅有个别研究提及芦可替尼可降低JAK2V617F等位基因负荷，及使骨髓纤维程度减轻（Haematologica 2015；100（4）：40911）。,不言而喻，JAKIs 的研究和TKIs相比还有很大距离。诸如何以经济减负，叫患者服得起药，深入的分子学机制的研究；加强患者的依从性教育与管理等。总之，曙光在前，任重道远。,四、JAKIs研究任重道远,谢谢！,
