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1、中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗 使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Sci
2、ence 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标， 同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者） TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，
3、2006;10:631-633,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC） 检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,显色原位杂交(
4、FISH）,HER-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差 国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右) 普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测 采用IHC,实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果,HER-2（+）,FISH检测,首次检测 采用FISH,实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-
5、2的 质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南（中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期）,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.,HER-2检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （1）,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （2）,如
6、果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性 或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会 建议 进行HER-2的重新检测 可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检 方法可以用IHC或FISH,比值2.2,FISH检测,临界值： 1.8-2.2,比值1.8,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,12,NCCTG 9831,1年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m2,Breast Inter
7、Group,HERA,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m2,4 x 多西他赛,100 mg/m2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m2,75 mg/m2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m2,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,2年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,超过13,000例病例，4项
8、研究证实 曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间, 年,DFS 获益,B-31 / N9831 ACPH,HERA 化疗曲妥珠单抗 1 年,BCIRG 006 ACTH,0,1,2,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA CTxH 1 年,4,OS 获益,BCIRG 006 ACTH,3,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,中位随访时间, 年,Gianni
9、 et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,HERA 研究设计,HER2-阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+) n=5102,手术 + (新)辅助化疗 + 放疗,赫赛汀 q3w x 1 年,观察组,2005年5月16日时观察组患者情况,1698 例患者初始分配至观察组,1354 例患者无病生存,5月16日,2005,344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存,344 例不符合交叉曲妥珠单抗
10、治疗标准,885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗,469 继续留在观察组,Gianni et al 2009,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,1698 1703,1564 1619,1440 1552,1363 1485,1297 1414,1240 1352,712 854,1180 1280,992 1020,风险患者数,事件 458 369,4年 DFS 72.2 78.6,HR 0.76,95% CI 0.66, 0.87,p 值 0.0001,1年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者 (%),Gianni et al 2009
11、,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Gianni et al 2009,HERA： 交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,总生存期 (ITT): 4-年中位随访时间,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机分组后月,1698 1703,1642 1660,1601 1640,1556 1615,1519 1577,1471 1524,828 953,1398 1447,1175 1149,事件数 213 182,4-year (O
12、S) 87.7 89.3,HR 0.85,95% CI 0.70, 1.04,p 值 0.1087,1.6%,1-年赫赛汀,观察组,100,80,60,40,20,0,Patients (%),No. at risk,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC - TH 不适合蒽环药物的患者可以用 TCH 也可以完成化疗后开始 H 辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ),曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,HERA 2008中期分析: 曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论,统计学假设 风险系数 0.80 DFS 绝对值减少4.9
13、% 5-年 DFS 1-年组: 70% 5-年 DFS 2-年组: 74.9% p 值 0.014 对于早期复发事件,达到725事件数时 进行终期分析 (2011),研究按计划进行,不发表数据,IDMC, 独立评审委员会,Gianni et al 2009,FIN HER：未证明短程的9周曲妥珠单抗 治疗能改善预后,中位随访 RFS* HR p 值 OS HR p 值,3 年 0.42 0.01 0.41 0.07,Joensuu 2006,5 年 0.65 0.12 0.55 0.09,Joensuu 2009a,Joensuu.St Gallen 2009,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共
14、识 曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程,HER-2 阳性乳腺癌N9831数据的更新,NCCTG N9831 ： HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 2009 3025495-2,N9831,A组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B组: AC q 3w x 4 C组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12 紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗 qw x 12,曲妥珠单抗 qw x 52 曲妥珠单抗 qw x 40,n=3,505,有适应症时，放疗和/或 激素治疗,P
15、erez EA 曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2; C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周 3025495-3,随 机 化,N9831:研究设计,N9831,无病生存率 (%) 100,AC T+H H ( 138 事件数),90 80 70 60,Logrank p=0.0190,89.1% 85.7%,AC T H (174 事件数),84.2% 79.8%,50,949 954,837 830,788 766,740 705,676 641,456 418,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间 3025495-13,序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率,N9831,结果: 无病生存率 联合分析 (N9831/B31) 中位数为3年的随访1,事件数,调整后风险比,配对比较 ACT vs AC T+H H,619,P 值 0.00001,(95%CI) 0.48 (0.41-0.57),*按淋巴结状态和激素受体状态分层 N9831 分析 (N9831) 中位数5年的随访2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),A B B
