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1、HE4：全新的卵巢癌生物标志物,概要,卵巢癌流行病学 目前卵巢癌诊断的局限性 HE4-卵巢癌全新标志物 ROMA 卵巢癌风险评估法则 总结,妇科肿瘤现状_世界范围统计资料,癌 新发 死亡 宫颈 470,000 230,000 卵巢 190,000 114,000 内膜 188,000 45,000,一个难题：无成熟的早期诊断方法； 二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全 缓解的病人仍有70%最终将复发 五年存活率：仅为46%,1/5的女性会发生盆腔肿块,20%的女性会被诊断有盆腔肿块1 其中5 - 10%的女性会因卵巢肿瘤做手术2 这些肿瘤中有13 - 21%是恶性肿瘤
2、2,1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994;55:S42-S46. 2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994;55:S4-S14.,非恶性肿瘤,恶性肿瘤,概要,卵巢癌流行病学 目前卵巢癌诊断的局限性 HE4-卵巢癌全新标志物 ROMA 卵巢癌风险评估法则 总结,Semin Surg Oncol 2000;19:3-10,急需提高卵巢癌的生存率早诊早治,目前卵巢癌的诊断策略,妇科三合诊 血清肿瘤标志物（常用CA125） 影像学 阴式彩色B超 CT PET-CT MRI 细胞
3、学与组织学诊断,卵巢癌血清学标志物的检测,血清学肿瘤标志物检测的优势： 比影像学检测更敏感，更提前 血清检测更简便、检测结果结果客观 在肿瘤筛查、诊断、疗效判断、复发检测等方面应用广泛,寻找更优秀的卵巢癌标志物,CA-125 在下列良性疾病中升高: 子宫内膜异位 怀孕 出血性囊肿 腹腔炎症,CA125 针对于卵巢癌的诊断价值 仅在 30 - 50 % I期患者中升高 80 % 的晚期患者中升高,临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来 协助卵巢癌的早期诊断,然而,I/II期卵巢癌检出灵敏度较低,概要,卵巢癌流行病学 目前卵巢癌诊断的局限性 HE4-卵巢癌全新标志物 ROMA 卵巢癌风险评估法则
4、 总结,HE4分泌蛋白 活跃释放到体液中 卵巢中的表达限于肿瘤 特异性高 在卵巢癌早期和晚期高度上调 疾病早期灵敏度高 表达与CA125无关 HE4与CA125结合较单个标志物更有价值,HE4 卵巢癌中最有前途的标志物之一,Drapkin et al Cancer Res (2005) 65;2162-2169,各种癌症中HE4 mRNA的基因表达,HE4抗原在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达,浆液性癌 子宫内膜样癌 透明细胞癌 粘液性癌,HE4在卵巢癌中的表达情况,HE4表现更佳的特异性及阳性预测值,2011 American Association of Clinical
5、Chemistry Annual Meeting,绝经前妇女,绝经后妇女,%,卵巢癌诊断 CA125 vs. HE4,妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者 对于医生而言 良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间( (对于恶性疾病患者等待手术时间延长) 对于患者而言 不必要的担心和不便 不必要的腹中线手术疤痕,HE4具有更佳的PPV，可尽可能减少,卵巢癌诊断灵敏度：HE4联合CA125表现优于单用其中任何一个的灵敏度,Moore RG Gynecol Oncol 2008,灵敏度 %,灵敏度(%) 卵巢癌,概要,卵巢癌流行病学 目前卵巢癌诊断的局限性 HE4-卵巢癌全新标志物 ROMA 卵巢癌风
6、险评估法则 总结,ROMA Risk of Ovarian Malignancy Algorithm 卵巢恶性肿瘤风险评估法则,对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具,ROMA计算公式的开发,绝经前妇女: PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125 绝经后妇女: PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125 预测罹患卵巢癌的可能性 ROMA（预测可能性 %) = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,绝经前妇女 低危 7.4% 高危 7.4%,绝经后妇女 低危 25.3% 高危 25.3
7、%,判断标准*,ROMA运算公式,*ARCHITECT平台判断标准,绝经前妇女计算范例,有盆腔肿块的妇女,测定CA125和HE4,确定有没有绝经，选择公式,计算ROMA,40岁妇女，右侧卵巢有一个10 cm大的肿块,CA125 = 32 U/mL HE4 = 40 pmol/L,PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125,(ROMA) = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,PI = -12.0 + 2.38 x LN40 + 0.0626 x LN32 = -3.00351 ROMA = exp(-3.00351) / 1 +
8、 exp(-3.00351) * 100 = 4.7%,ROMA = 4.7% 这个值小于7.4%。 这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较低。,评价ROMA值 绝经前妇女：临界值 = 7.4% 绝经后妇女：临界值 = 25.3%,绝经后妇女计算范例,有盆腔肿块的妇女,计算ROMA,评价ROMA值 绝经前妇女：临界值 = 7.4% 绝经后妇女：临界值 = 25.3%,65岁妇女，有一个大的附件囊肿,CA125 = 55 U/mL HE4 = 125 pmol/L,PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125,(ROMA) = exp(PI) / 1 + exp
9、(PI) * 100,PI = -12.0 + 1.04 x LN125 + 0.732 x LN55 = -0.13519 ROMA = exp(- 0.13519) / 1 + exp(- 0.13519) * 100 = 46.6%,ROMA = 46.6% 这个值大于25.3%。 这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高。,测定CA125和HE4,确定有没有绝经，选择公式,ROMA运算法则 是否可以进一步提高对良恶性盆腔肿块鉴别的准确性 ?,ROMA实际运用，是否能有中国人群的验证数据？,针对中国人群的ROMA多中心试验的验证数据 首个雅培牵头的中国ROMA多中心试验实施中，中国5个研究基地入
10、选(浙江*，福建，江苏，上海，武汉） 以建立本地数据验证来自美国及欧洲关于ROMA结论的可行性和准确性,中国ROMA多中心验证试验,5个省市 浙江 上海 江苏 武汉 福建,2012-2013年间 684名女性入组 544 名绝经前 140 名绝经后 482 ( 70.4% )-良性 202 ( 29.6% )- 恶性,试验方法,术前留取10ml 血液标本 标本统一检测 HE4和CA 125 ( ARCHITECT平台 ) 检测FSH,LH 2 张HE染色的病理切片送至中心病理实验室作最终复核,入组要求,受试者入选要求： 年龄18岁的妇女，经影像学确诊存在盆腔肿块并拟手术者 受试者排除条件： 既
11、往卵巢癌/原发性腹膜癌病史 任何已知的活动期癌症 肾衰 器官移植 妊娠 双侧卵巢切除者 受试者不被评价： 通过影像学确认不存在盆腔肿块 未最终确诊盆腔肿块病理类型 卵巢转移癌,CA 125截断值: 绝经前 : 200 U/mL 绝经后 : 35 U/mL HE4截断值: 绝经前 : 70 pmol/L 绝经后 : 140 pmo/L ROMA截断值 : 绝经前 : =7.4 % 绝经后 : =25.3 %,试验中标志物截断值水平,CA 125截断值: 绝经前 : 200 U/mL 绝经后 : 35 U/mL HE4截断值: 绝经前 : 70 pmol/L 绝经后 : 140 pmo/L 雅培A
12、RCHITECT ROMA截断值 : 绝经前 : =7.4 % 绝经后 : =25.3 %,研究中截断值选择,病例分布：总病例数684例（良性482例，恶性202例）,对于卵巢癌良恶性鉴别表现： ARCHITECT ROMA优于单用HE4或CA125,图：HE4、CA125、ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的ROC曲线,HE4、CA125、ARCHITECT ROMA对于盆腔肿块良恶性鉴别的表现（EOC+LMP vs.良性）,对于盆腔肿块的良恶性鉴别: HE4 具有最佳的特异性和阳性预测价值 ROMA 具有最佳的敏感性和阴性预测价值,ARCHITECT ROMA准确性： 评价卵巢癌风险的灵敏度达8
13、6.9%，阴性预测值达94.5%,ARCHITECT ROMA准确识别卵巢癌高危患者 -不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析,运用ROMA法则137 /155 (88.4%) 卵巢上皮癌被诊断为高危,ARCHITECT ROMA准确识别卵巢癌高危患者 -不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析,EOC亚组： 18例ROMA未识别的EOC患者中，HE4、CA125几乎也没有提示性升高,中国雅培ARCHITECT ROMA多中心试验研究结论,在中国人群中： ARCHITECT ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别表现优异，敏感性达86.9%，阴性预测值达94.5% ARCHITECT ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的表
14、现优于单用HE4或CA125 （ROC：ROMA 95.4% vs. HE4 92.7%；CA125 87.0%）,ROMA与 RMI ( 绝经状态 x 超声评分 x CA 125 ) 相比的表现如何 ?,良性肿瘤与各期EOC总体的预测概率和恶性肿瘤风险指数 （RMI）的比较,Moore et al, Gynecologic Oncology, 2009 SGO abstract,Molina R, et.al. Tumor Biol. (2011) 32:10871095 Moore RG, Miller MC, et.al . Obstet Gynecol. 2011 Aug;118(2
15、Pt 1):280-8. Moore RG, McMeekin DS, et.al. Gynecol Oncol. 2009 Jan;112(1):40-6.,国内外ROMA文献比较,ROMA实际运用，是否能有ROMA自动计算模式？,更简便的ROMA自动计算模式,4月8月31日,雅培ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值,概要,卵巢癌流行病学 目前卵巢癌诊断的局限性 HE4-卵巢癌全新标志物 ROMA 卵巢癌风险评估法则 总结,总结,HE4 无论单用还是联合CA 125，表现都优于单用 CA 125 对于存在盆腔肿块的妇女，具有更好的阳性预测价值，尤其是在绝经前妇女中 对于早期以及浆液性卵巢癌具有更好的预测价值 ROMA CA 125 + HE4组成的卵巢恶性肿瘤风险的运算法则 在绝经前妇女中： 在保证特异性和阴性预测价值的前提下提高了敏感性和阳性预测价值 在绝经后妇女中： 预测卵巢癌的准确性至少和 CA 125相当 ROMA比 RMI的表现更优,
