遗传学：生化遗传学

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1、生化遗传学,基因决定蛋白质的合成,基因突变,基因突变导致蛋白质合成异常引起的疾病,蛋白缺陷,机体病变,分 子 病,基因决定蛋白质的合成,血红蛋白病,血浆蛋白病,酶蛋白病,受体蛋白病,膜转运载体蛋白病,10.1 血红蛋白及其基因突变导致的疾病,发病率较高,地 位 特 殊,估计全世界血红蛋白致病基因携带者超过5%,蛋白结构最早被揭示，人类珠蛋白基因最早被克隆，分子和生化变异机制被清楚揭示。,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,6种: 、（G、A）、,血红蛋白功能,血红蛋白结构,珠蛋白肽链类型,机体输送氧气,肽链+血红素 血红蛋白单体4 血红蛋白,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗

2、传控制,高度保守 链42位苯丙氨酸和链92位组氨酸,珠蛋白肽链,珠蛋白肽链,和铁相结合的位置,链长141个氨基酸,、类链长146个氨基酸,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,血红蛋白类型,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因结构, 基因, 基因, 基因, 基因,基因,基因,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,珠蛋白基因结构,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,位点控制区 (-LCR)： 16号染色体短臂基因5端上游40kb处。,位点控

3、制区 (-LCR)：11号染色体短臂基因上游20kb处。,LCR作用：调控基因正常表达量和表达时相,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,提供一个开放的染色质区域，使转录因子与基因簇中调节元件接触； 它是基因簇中基因转录的超级增强子,LCR调控机制：,10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,和珠蛋白基因簇中53基因的排列顺序与它们在个体发育中的表达顺序相同。,10.1.2 血红蛋白结构变异型的遗传效应,引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型 影响氧转运的血红蛋白结构变异型 造成地中海贫血样表现的血红蛋白结构变异型,血红蛋白结构变异型,血 红 蛋 白 病,血红蛋白结构变异型类型,血

4、红蛋白基因突变后改变珠蛋白的结构,1000多个血红蛋白结构变异型，近半数可致病,10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型,HbS即镰状细胞血红蛋白,镰状红细胞变形能力下降，单个细胞不能通过毛细血管，血流被阻断，局部缺血。,溶解度只有正常的1/5，在低氧分压状态下HbS分子聚集成杆状多聚体或纤维状，使红细胞镰变,AR遗传病，杂合子个体兼有两种血红蛋白HbA （ 2A 2）和HbS（ 2S 2）,主要分布在非洲，散发于地中海和印度,链第6位谷氨酸被缬氨酸取代(GAGGTG: 谷缬),10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型,溶解度降低，结晶析出，降低了细胞的变形功能，不能通

5、过毛细血管，引起中等程度溶血。,AR遗传疾病，纯合子罹患HbC病。,C的频率在西非很高,链第6位密码子单个碱基突变造成，使 谷氨酸被赖氨酸取代（谷赖）,HbC,10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型,四聚体不可溶解，沉淀形成包涵体，即Heinz小体(Heinz body)，破坏红细胞膜引起溶血,取代后，血红素易脱离，造成不稳定，Hb Hammersmith 的氧亲和力也降低，会引起青紫(cyanosis)。,Hb Hammersmith,链第42位苯丙氨酸被丝氨酸取代,突变后链可形成空间结构，但血红蛋白很不稳定，容易导致溶血。,10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型

6、,基因有15 bp的缺失，珠蛋白基因开放读码框不变，但缺失了9195位5个氨基酸残基。,Hb Gun Hill,10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型,不能携氧的 高铁血红蛋白 (methemoglobin),（oxygen affinity）,增高或降低血红蛋白的氧亲和力,10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型,Hb Hyde park,Hb Kempsey和Hb Kansas,92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁血红蛋白。,Hb Kempsey(99天冬氨酸天冬酰胺)，血红蛋白处疏松状态，氧亲和力很高，导致红细胞增多症。 Hb Kansas (99天冬氨酸苏氨酸

7、)，血红蛋白不能变为疏松状态，氧亲和力很低。携带者有青紫。,10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型,链146和147位密码子（CACUAA）之间插入 2个碱基AC，导致移码突变，147位终止密码UAA 变成苏氨酸的密码ACU，链的长度延长到157个 氨基酸，肽链氧亲和力随之增高。,Hb Tak,10.1.2.3造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型,HbE,大多数此类突变主要影响 mRNA 或蛋白质的合成速率,Hb Lepore和Hb anti-Lepore,26谷赖，珠蛋白的合成速率下降，引起轻度地中海贫血样表现。最常见的结构异常的血红蛋白,减数分裂时和基因间发生错配和不等交换，产

8、生两种不同染色体 一有融合基因，无、基因 另一有融合基因，、基因,10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型,10.1.3 地中海贫血,地中海贫血 (- thalassemia),地中海贫血 (- thalassemia),地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。,正常合成的链与合成受抑制的链相比会相对增多，在细胞中产生沉淀破坏红细胞膜，使红细胞成熟前就被破坏。,10.1.3.1 地中海贫血,地中海贫血,是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，导致珠蛋白链合成障碍或稳定性下降，体内珠蛋白链过剩而致病。,

9、缺失型和非缺失型,临 床 类 型,10.1.3.1 地中海贫血,缺失,0地中海贫血,+地中海贫血,一条16号染色体上的2个基因均缺失或突变而丧失功能，使链的合成完全受阻,一条16号染色体只有1个基因缺失或突变，另1个基因能够发挥功能,10.1.3.1 地中海贫血,非缺失,终止密码、5转录控制信号、外显子密码、内含子拼接信号和共有顺序、外显子和内含子潜在的拼接部位、3多聚腺苷化信号等处的碱基取代、缺失、插入和移码突变等,10.1.3.1 地中海贫血,地中海贫血基因型与临床表现型,10.1.3.1 地中海贫血,地中海贫血基因型与临床表现型,10.1.3.1 地中海贫血,地中海贫血基因型与临床表现型

10、,10.1.3.1 地中海贫血,地中海贫血基因型与临床表现型,珠蛋白基因的突变类型,10.1.3.2 地中海贫血,基因突变造成链合成减少或不能合成,突变、缺失,重型地中海贫血 地中海贫血性状,地贫,概 念,分子机制,类 型,0 地中海贫血,+ 地中海贫血,单倍体的突变基因完全不能合成链,突变基因造成链合成量降低，但仍能合成部分链,10.1.3.2 地中海贫血,珠蛋白基因的突变类型,珠蛋白基因的突变类型,不同人种群最常见的地中海贫血突变,10.1.3.2 地中海贫血,重型地中海贫血,亦称Cooley贫血，患者为纯合子,珠蛋白链合成减少引起小细胞低色素性溶血性贫血,过多的链沉淀下来形成包涵体破坏红

11、细胞膜,轻型地中海贫血,受累者为杂合子,通常仅有轻度小细胞低色素性贫血，但无明显临床症状。,10.1.3.2 地中海贫血,10.2 血浆蛋白病,血友病A,血友病 B,血友病 C,血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血 性疾病,反复自发性或在轻微损伤后出血不止 体表、体内任何部分均可出血。,10.2.2 血友病A,凝血因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 c具有因子凝血活性 Ag是因子凝血活性的载体蛋白,X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码,累及1/5 0001/10 000的男性。治疗主要是

12、输入人血浆中提炼或通过重组技术合成的因子,成 分,遗 传,发病及治疗,10.2.2 血友病B,凝血因子，即血浆凝血活酶成分（PTC）遗传性缺乏。其主要临床症状与血友病A相同,X连锁隐性遗传。基因位于Xq27.1-q27.2，长34kb，有8个外显子，编码415个氨基酸。突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码，其中大部分为核苷酸取代 。,一般输入因子,成 分,遗 传,治 疗,10.3 酶蛋白病,氨 基 酸 代谢病,糖 代 谢 病,脂 类 代 谢 病,核 酸 代 谢 病,由于基因突变导致酶蛋白分子结构或数量异常，产生 先天性代谢缺陷所引起的疾病，又称先天性代谢病。,药 物 代 谢 病,维生素代谢病,

13、内分泌代谢病,溶酶体沉积病,Contents 2,10.3.1 氨基酸代谢病经典型苯丙酮尿症,苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因发生突变 PAH缺陷 不能转为酪氨酸 在血中堆积 转氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸,发生机制,症状及影响,皮肤、毛发和尿呈特殊的霉烂臭味,抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成 ，黑色素合成减少，患者皮肤和毛发的颜色较浅,抑制L-谷氨酸脱羧酶活性，影响r氨基丁酸的生成，损伤婴儿的神经系统,5-羟色胺脱羧酶活性受抑制，合成少，影响大脑发育,10.3.1 氨基酸代谢病经典型苯丙酮尿症,分子遗传,本症为AR遗传,PAH 定位于12q24.1，迄今为止已发现

14、400 多种不同突变,欧洲人群中2/3的突变属于6种类型,亚洲人群中有近80%为另6种突变,PAH 突变具有种族特异性,10.3.1 氨基酸代谢病经典型苯丙酮尿症,非经典型（恶性）苯丙酮尿症,二氢蝶呤还原酶、三磷酸鸟苷环水解酶、6-丙酮酸四氢生物蝶呤合成酶缺乏，影响四氢生物蝶呤的含量（PAH辅助因子），苯丙氨酸不能羟化为酪氨酸，苯丙氨酸在体内累积，引起非经典型或恶性苯丙酮尿症。,发 生 机 制,10.3.1.2 眼皮肤白化症,类型,病因,型遗传性酪氨酸酶缺乏, 不能把多巴转化为黑色素。型生化病理未明，患者可合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻断。,白化症有型和型，型为酪氨酸酶阴性，型为酪氨酸

15、酶阳性，型为常见,眼皮肤白化症,缺乏黑色素，皮肤白皙，头发呈淡黄色，眼浅蓝色、羞明、视物模糊、可有眼球震颤。日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤易感皮肤癌。此症的发病率为l15 000l35 000,常染色体隐性遗传。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21。型和型不是等位关系，两者受控于不同位点，可以互补。,症状,遗传,色素痣是鉴别型酪氨酸酶阳性眼皮肤白化症的唯一线索。,10.3.2 糖代谢病半乳糖血症, 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶,半乳糖血症型,Description of the contents Description of the contents,半乳糖血症型,半乳糖血症型,半乳糖血症,半乳糖1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏 半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等累积 出现肝硬化、白内障、智力发育不全等,半乳糖