遗传学：免疫遗传学

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1、免疫遗传学,免疫遗传学是免疫学与遗传学相互渗透的一个边缘学科，主要研究免疫系统的免疫作用的遗传基础与遗传调控，具有重要的实践意义 （如输血、器官移植、疾病的 预防、诊断、预后判断及治疗 提供帮助），又丰富了遗传学 理论。,免疫遗传学,红细胞抗原遗传,白细胞抗原系统,抗体多样性的遗传基础,遗传性免疫缺陷症,12.1 红细胞抗原遗传,1900年，Karl Landsteiner发现了ABO血型，以后又发现了MN、P、Rh血型系统，因而获得1930年的诺贝尔医学奖。,12.1 红细胞抗原遗传,红细胞膜上不同的糖蛋白分子即血型抗原物质，构成了红细胞的不同血型。 人体大约有30种血型系统，1995年命名

2、的有23个血型系统 血型系统是指使用血清学方法，用相应的抗体检出一组血型抗原，并且是由一个基因座位或数个紧密连锁基因座位所编码的抗原。,12.1.1 ABO血型系统,ABO抗原系统由三组基因所编码 H、h （19） L-岩藻糖转移酶 Se、se （19） L-岩藻糖转移酶 IA-IB- i （ 9 ）-3-N-乙酰半乳糖胺转移酶 -3-D-半乳糖转移酶 Se基因产物在分泌腺中发挥作用，基因型为Se/Se 或Se/se的个体为分泌型（体液存在抗原）， 基因 型se/se为非分泌型,12.1.1 ABO血型系统,12.1.1 ABO血型系统,ABO组织血型 除红细胞外，淋巴细胞、血小板、内皮细胞和

3、上 皮细胞等也存在该系统的抗原 正常人血清中唯一存在天然抗体的血型系统 A型人B抗体； B型人A抗体； O型人A和B两种抗体； AB型人没有抗体,A型标准血清（抗B）,B型标准血清（抗A）,模拟血型鉴定,血型,A,B,O,AB,12.1.2 Rh血型系统,1940年发现 Rh(+) Rh(-) Rh基因（1p36.2p34）： RHDD（+）和D（-） 抗原 RHCECE、Ce、cE、ce抗原 D抗原的抗原性最强， D抗原缺失即Rh(-) Rh(-)产生的原因：RHD缺失或RHD基因突变,12.1.3 新生儿溶血症,新生儿溶血症：胎儿从父源遗传的红细 胞抗原恰为母亲所缺，母亲就会被致敏 而产生

4、免疫性不完全抗体IgG，通过胎盘 屏障进入胎儿循环，导致胎儿红细胞大 量凝集破坏，引起胎儿或新生儿的免疫 性溶血症。,12.1.3 新生儿溶血症,ABO血型不相容溶血症 好发于O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之 胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入 体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上 降低了溶血症的发生,12.1.3 新生儿溶血症,Rh血型引起的新生儿溶血症 机理：Rh（-）母亲与Rh （+）胎儿 Rh（-）（白种人16.8%，中国人0.2-0.5%） 病因： 胎儿与母亲红细胞抗原不相容所引起，即Rh-的母亲 初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次 免疫”，产生IgG

5、抗体，透过胎盘，使新生儿溶血， 严重者致死。,12.1.3 新生儿溶血症,初次致敏原因： 第一胎妊娠Rh+胎儿， 接受过Rh+血液输入， 当年母亲出生，其Rh+母亲血液进入（外祖母学说） 预防：Rh（-）母亲在出生 第一胎Rh（+）婴儿 后，给抗D血清制剂， 以破坏胎儿红细胞。,12.2 白细胞抗原系统,组织相容性抗原: 造成移植物排斥反应的抗原。 主要组织相容性抗原（MHA）：引起既快且强的排 斥反应的抗原系统 MHC编码主要组织相容性抗原的基因（连锁）群 人类的MHC:人类白细胞抗原复合体（HLA复合体）,HLA基因：200多个位点，2429个等位基因（2006）， 位于6p21-31,4

6、000kb。 分为三大类： HLA-、HLA-、HLA- 特点： 是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个功能性基因中39.8%具有免疫功能； 是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因； 是最富有多态性的一个区域，因此也是一个理想的遗传标记区域； 是与疾病关联最为密切的一个区域。,12.2.1.1 人类HLA复合体,经典HLA-类基因 HLA-A、HLA-B、HLA-C 具高度多态性 编码类抗原分子重链（链） 经典HLA-类基因 DR 、DQ、 DP 编码类抗原分子重链（链)和轻链(链) 递呈外源性抗原肽 TAP和LMP区域 抗原加工、递呈和转移,12.2.1.1 人类H

7、LA复合体,II类基因区,III类基因区,I类基因区,编码,编码,HLA-II类分子,HLA-I类分子,补体成分等,MHC-I类分子表达于除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞、血小板和网织红细胞表面。,MHC-II类分子主要表达于B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞表面。,体液免疫应答,抗原 抗原递呈细胞(APC) MHC-II TH细胞 细胞因子 B细胞 浆细胞 抗体,病毒,MHC-I,细胞毒性T细胞,直接杀伤 诱导凋亡,携带内源性抗原的靶细胞,抗原诱导,细胞免疫应答,HLA复合体的遗传特征： HLA基因的多态性,截止2007年11月：A位点617个，B位点960

8、个，DR位点626个,HLA复合体的遗传特征：单倍体遗传,连锁不平衡是指实际观察到的某二个连锁基因出现 在同一条单体型上的频率与预期值有一定的差异。 如 pA1=0.12,pB8=0.17 预期pA1-B8=0.120.170.0204 实际pA1-B8=0.09,HLA复合体的遗传特征：连锁不平衡,12.2.2 HLA与疾病的关联,关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象 关联分析： 研究某一等位基因与某一种疾病相关联的程度称为关联分析；关联程度用相对风险（RR）表示 RR=ad/bc或RR=(2a+1)(2d+1)/(2b+1)(2

9、C+1) RR=（P+C-）（P-C+）,12.2.2 HLA与疾病的关联,例： 强直性脊椎炎（B27）RR=150 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） （DQ8 RR=14） DQ6 RR=0.02） DQ6/DQ8杂合时，抵抗发病最强。 风湿性关节炎：（DR4 RR=9） 系统性红斑狼疮：（补体成分缺失）,强直性脊柱炎患者,类风湿性关节炎导致关节变形,系统性红斑狼疮 约40面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑,12.2.3 HLA与器官移植,组织不相容性是指两个体间进行器官移植时，移植物（包括组织、细胞）不能被宿主（受者）容忍的特性，即供受体抗原差异，受体免疫系统识别异已引发的排斥反应。 HLA是组织不

10、相容性的遗传学基础。 排斥反应中，HLA系统最重要，红细胞血型其次。 器官移植前，供体必须进行严格的组织配型，使其与受体之间的HLA尽可能地相近。 进行HLA配型，选择HLAA、HLAB、DR抗原一致程度高的供受体进行器官移植十分重要。,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别 不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,某些多次接受输血的患者可发生非溶血性输血反应。 主要表现：为发热、白细胞减少和荨麻疹等 原因：患者（或供者）血液中存在抗供者（或患者）白细胞和血小板HLA的抗体。 预防：对需多次输血的患者应选择不含HLA抗体和HLA较匹配的血

11、液。,12.2.4 HLA 与输血反应,12.3 抗体多样性的遗传基础,抗体（antibody)，又称免疫球蛋白 抗体具有高度特异性 抗体具有多样性,4条对称的多肽链 2重链 2轻链 通过二硫键连接 构成Ig单体 “T”/“Y”形,免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的基本结构,N,C,N,重链与轻链 重链（heavy chain，H链） 450550个 氨基酸残基 分子量 约5575kD,根据Ig重链抗原性的差异分五类： - IgG - IgM - IgA - IgD - IgE,轻链（light chain，L链） 重链的1/2 214个氨基酸 残基 两型:、 正常人血清Ig

12、:= 2:1 天然的Ig单体 两条重链同类 两条轻链同型,可变区和恒定区,可变区(variable region, V区） 近N端 1/2 L链（VL） 1/4（或1/5） H链（VH） 氨基酸组成及 序列变化大,N,C,免疫球蛋白基因定位,基因重排产生抗体的多样性 B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。,抗体多样性的发生原因,抗体多样性的发生原因,免疫球蛋白Ig重链基因结构 Ig重链基因由V、D、J、C四种不同基因片段所组成。 H可变区（V区）基因由V、D、J三种基因片段重排后形成。 V（variable）

13、：人V基因片段约为100个，有2个编码区，一个编码大部分信号序列；另一个编码信号序列羧基端侧的4个氨基酸残基和可变区约98个氨基酸残基，包括互补决定区1和2（CDR1和CDR2）。 D（diversity）：多变区，D基因片段可能有1020个左右 ，编码V区大部分CDR3 J（joining）：连接区，有9个J基因片段，其中6个是有功能的，编码约1517个氨基酸残基，包括重链V区CDR3除D编码外的其余部分和第4骨架区。,重链基因家族V/D/J重排: D-JH基因节段重组 二条染色体上都发生 VH与DJH基因节段重组 一条染色体重排连接，若重排无效，则另一染色体重排。 V/D/J重排和V/D、

14、D/J接头处的灵活性，约计能够产生5.0106(300306910)种重链活性基因。 V、D、J基因片段经重组连接在一起，组成2个外显子，一个外显子编码信号序列的大部分，另一个外显子编码信号序列的其余部分和重链可变区。,抗体多样性的发生原因,抗体多样性的发生原因,Ig重链恒定区（C区）基因 位于J基因片段的下游。每1个外显子编码1个结构域（domain)，铰链区（hinge region) 是由单独的外显子所编码。 CH基因外显子排列的顺序是C-C-C3-C1-C2（pseudo基因）C1-C2-C4-C1-C2。其中 基因片段C3-C1-C2-C1和基因片段C2-C4-C1-C2可能是一个片

15、段经过一次复制而得 可变区基因片段与恒定区基因片段重排发生在转录水 平,体细胞水平V-D-J重组，可产生240万种重链,轻链基因重排： 首先进行V与J连接，VJ再与C区基因连接 V和J不同节段的组合, 加上V/J接头处的灵活性, 可产生至少7500(150x5x10)(假定V/J接头处 的灵活性提供10种组合)种不同的轻链活性基 因。,抗体多样性的发生原因,L链和H链组合起来能够产生4.01010 种不同的Ig分子,抗体多样性的发生原因,免疫球蛋白基因重排的机制 在V基因3端、D基因两端、J基因5端存在DNA重排的 识别信号。（7聚体回文序列、9聚体回文序列和间隔区） 在重组酶的作用下实现重组拼接,等位排斥 (allelic exclusion) 等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生重排,其等位基因则不能表达。 同型排斥是和 基因家族中只有一个家族处于活性状态，另一种家族活性被排斥抑制。 一般情况下，链先重排，重排成功，基因不重排。若2条染色体上的链重排无效，则启动基因重排。,抗体多样性的发生原因, DNA重组产生的类别转换 （class switching） 抗原刺激后，B细胞在分泌IgM和（或）IgD的同时，发生重链VDJ基因与CH基因的转换性重排，即VDJ从与C基因连接转换到与C或C、C基因连接，从而使B细胞能够产生