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1、单基因遗传病,4.1 单基因遗传病的概念和简介 4.2 系谱与系谱分析法 4.3 单基因遗传病的遗传方式 4.4 影响单基因遗传病分析的几个因素,4.1 单基因遗传病的概念和简介,定义,单基因遗传病,指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以也称为孟德尔式遗传病。,OMIM：http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim,分类,单基因遗传病,常染色体遗传 X连锁遗传 Y连锁遗传(YL),常染色体显性遗传(AD) 常染色体隐性遗传(AR) X连锁显性遗传(XD) X连锁隐性遗传(XR),4.2 系谱与系谱分析法,系谱(pedigree)是从先证者入手，追溯调查其所有家族成
2、员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。 先证者(proband)是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,系谱与系谱分析法,系谱常用符号,系谱绘制方法, ,1 2,1 2 3,婚配型,4.3 单基因遗传病的遗传方式,表现型(phenotype),常用名词,生物所表现出来的遗传性状称表现型或表型。,基因型(genotype),与表现型有关的基因组成称基因型。,纯合子(homozygote),一对基因彼此相同的个体，也称纯合体。,杂合子(heterozygote),一对基因彼此不
3、同的个体，也称杂合体。,显性性状(dominant character),常用名词,杂合体中能表现出来性状的。,隐性性状(recessive character),杂合体中没有表现出来性状的。,显性基因(dominant gene),控制显性性状的基因。,隐性基因(recessive gene),控制隐性性状的基因。,常染色体显性遗传病,控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于122号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传(AD)。 人类的致病基因最早是由野生基因(正常基因)突变而来的，所以频率很低，大多介于0.010.001之间。因此，对AD病来说，患者的基因型大都是杂合(Aa)，很少看
4、到纯合(AA)基因型的患者。,完全显性(complete dominance),常染色体显性遗传病的类型,指杂合子(Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同的表型。,患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。,完全显性(complete dominance),常染色体显性遗传病的类型,常染色体显性遗传病的系谱特征,致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等 系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者 患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合体，患者的同胞中约有1/2患病 患者子女中，约有1/2将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿
5、双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例,常染色体显性遗传典型系谱,不完全显性(incomplete dominance),常染色体显性遗传病的类型,也称半显性(semidominance)，是指杂合体(Aa)的表现型介于显性纯合体(AA)与隐性纯合体(aa)的表现型之间。,TT：1/750 0001/3 000 000 Tt：1/50 000 tt：味盲,对苯硫脲(PTC)的尝味能力,基因(ACH)定位于4p16.3。 患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。 患者多为杂合子，外显率完全，80为新生的突变。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及
6、脑积水而致胚胎死亡。,不规则显性(irregular dominance),常染色体显性遗传病的类型,在一些常染色体显性遗传病中，杂合体(Aa)由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式不规则。,不规则显性,指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。,不规则显性(irregular dominance),常染色体显性遗传病的类型,外显率(penetrance),钝挫型(forme fruste) 隔代遗传,不规则显性(irregular dominance),常染色体显性遗传病的类型,表现度(expressivity),杂合体(Aa)因某种原
7、因而导致个体间表现程度的差异,指一种致病基因的表达程度（轻度、中度和重度）。,指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。,外显率(penetrance),不规则显性,完全外显(complete penetrance)：有致病基因的个体100表现出相应的病理表型。,不完全外显(incomplete penetrance)：有致病基因的个体没有100表现出相应的病理表型。,例2：Marfan综合征（马凡综合征） 患者主要受累器官为骨骼、眼和心血管系统。 病变机制是原纤蛋白异常。 例3：成骨不全症型 临床主要特征为骨脆性、兰色巩膜、耳聋。 分为三种类型（胎儿型、婴儿型、少年型）
8、,不规则显性(irregular dominance),常染色体显性遗传病的类型,成骨发育不全 型 (MIM 166200),共显性(codominance),常染色体显性遗传病的类型,一对等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型。,双亲和子女间ABO血型遗传的关系,延迟显性(delayed dominance),常染色体显性遗传病的类型,指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。,延迟显性,延迟显性(delayed dominance)：带有致病基因的杂合
9、子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),延迟显性,基因( IT15 )定位于4p16.3。 遗传印记 动态突变 基因编码区 (CAG)n 9 34次，平均 20 次 37100次，平均 46 次,延迟显性(delayed dominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),常染色体隐性遗传病,控制一种遗传性状或疾病的隐性基因位于122号常染色体上，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（autoso
10、mal recessive inheritance，AR）。由上述致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。,常染色体隐性遗传病,常染色体隐性遗传病的系谱特征,由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等。 系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一个患者。 患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的肯定携带者。患者的同胞中约有1/4的可能将会患病，在表型正常的同胞中有2/3是可能携带者。 近亲婚配后代发病率比非近亲婚配发病率高。,常染色体隐性遗传典型系谱,AR病中的两个问题,患者同胞的发病比例偏高的问题,近亲婚配子女中患病风险增高的问题,
11、选择偏倚,一对夫妇都是携带者,生一个孩子,生二个孩子,患者同胞的发病比例偏高的问题,Weinberg先证者法,C：校正比值 a：先证者数 r：同胞中受累人数 s：同胞组人数,患者同胞的发病比例偏高的问题,医学遗传学上通常将34代内有共同祖先的一些个体称为近亲。近亲个体之间的婚配称为近亲婚配。近亲婚配的危害主要是子女中患病风险比非近亲婚配高，这是近亲个体之间由于继承的关系，可能带有共同祖先传递下来的同一基因，因此婚配后，他们后代基因纯合的比率比随机婚配高。,近亲婚配子女中患病风险增高的问题,亲缘系数(coefficient of relationship) 指两个近亲个体在某一基因座上具有相同等
12、位基因的概率。,近亲婚配子女中患病风险增高的问题,一级亲属：亲缘系数为 1/2 二级亲属：亲缘系数为 1/4 三级亲属：亲缘系数为 1/8,致病基因（a）频率为0.01即q=0.01 携带者（Aa） 频率为2pq=0.02=1/50 两个携带者随机婚配： 1/50 1/50 1/4=1/10000 随机个体表亲婚配： 1/50 1/8 1/4=1/1600 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍。,近亲婚配子女中患病风险增高的问题,近亲婚配中发病风险的计算, 1为患者 2为肯定携带者 3是携带者的可能性为1/2 (一级亲属) 由2可知4是携带者的可能性为1/8 (三级亲
13、属) 2发病的可能性为1/21/81/41/64,下一代有先证者,近亲婚配中发病风险的计算,1 2 3 4 5, 5为患者 2、3是携带者的可能性为2/3 (患者表型正常的同胞) 由此可知3、4是携带者的可能性为1/3 2发病的可能性为1/31/31/41/36,上一代有先证者,近亲婚配中发病风险的计算, 2为患者 2为肯定携带者 3是携带者的可能性为2/3 由2可知4是携带者的可能性为1/4 2发病的可能性为2/31/41/41/24,同一代有先证者,X连锁遗传,一些遗传性状的基因位于X染色体上，Y染色体由于非常短小，缺少相对应的基因，所以这些基因在上下代之间随着X染色体而传递，这种遗传方式
14、称为X连锁遗传（X-linked inheritance）。,X连锁遗传,交叉遗传(criss-cross inheritance),男性的X-连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给自己的女儿。,半合子 (hemizygote) 男性X-染色体上的基因型，由于正常男性只有一条X-染色体，等位基因数目只相当于正常女性的一半。,X连锁隐性遗传病,控制一种隐性性状的基因位于X染色体上，其传递方式称为X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance，XR）。由X染色体上隐性致病基因引起的疾病称为X连锁隐性遗传病。,X连锁隐性遗传病,X连锁隐性遗传病,X连锁隐性遗传病,X连锁隐
15、性遗传病的系谱特征,人群中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者。 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病。这表明患儿的致病基因是从携带者母亲遗传而来。 由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外孙都有发病风险。 如果女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者。,X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Duchenne (DMD) MIM 310200,Becker (BMD) MIM 300376,X连锁隐性遗传病,甲型血友病,X连锁隐性遗传病,甲型血友病,X连锁显性遗传病,控制一种显性性状的基因位于X染色体上，其遗
16、传方式称为X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance, XD）。由X染色体上显性致病基因引起的疾病称为X连锁显性遗传病。,X连锁显性遗传病,X连锁显性遗传病,X连锁显性遗传病的系谱特征,系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情可较轻，这是因为女患者大多是杂合子。 患者的双亲中，有一方也是该病患者。 男性患者的后代中，女儿都将患病，儿子都正常；女性患者（杂合子）的后代中，子女各有1/2患病风险。 系谱中可看到连续几代都有患者，呈连续传递。,X连锁显性遗传病典型系谱,抗维生素D性佝偻病 （MIM 307800）,X连锁显性遗传病,Y连锁遗传,如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，其遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）。Y连锁基因将随Y染色体进行传递，有关基因由男性向男性传递，父传子，子传孙，又称为全
