血栓性疾病的实验室监测(威士达)

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1、血栓性疾病的 实验室监测,武汉亚洲心脏病医院 检验中心 杨军 山西太原 2018-08-04,内容,前言 实验室指标（TAT、FDP/D-D、AT、PC、PS、APS）的检测及临床意义 案例分析,儿科,血栓栓塞性疾病 ,介入科,血管外科,呼吸科,ICU,普通外科,老年科,肿瘤科,骨科,内分泌,神经科,肾科,妇产科,血栓 动脉及静脉,心脏科,血液科,“ 漫山遍野”,血栓的分类：,动脉血栓：以血小板为主，称为白色血栓。 临床治疗以抗血小板为主，如阿司匹林、氯吡格 雷、替格瑞络等。 静脉血栓：以凝血因子为主，称为红色血栓。 临床治疗以抗凝血因子为主，如肝素、低分子肝素、X因子抑制剂、II因子抑制剂等

2、。,4,血栓的分类：,原发性血栓形成： 原发性AT缺乏； 原发性PS/PS缺乏； 抗磷脂综合征（APS）； 先天性异常纤维蛋白血症； 原发性纤溶酶缺乏/抑制物过高； 高同型半胱氨酸血症； 原发性凝血因子增多（VII、IX、XI）,5,血栓的分类：,继发性血栓形成：临床最常见的类型 手术与制动（包含瘫痪、长期卧床）； 重度感染； 恶性肿瘤（包含放、化疗）； 妊娠/产后； 高龄； 长期使用雌激素（包括避孕药）； 心肺功能衰竭； 肝肾功能严重障碍； 植入性治疗器械（腔静脉滤网、EACOM等）；,6,血栓形成的阶段：,7,血栓性疾病的诊疗路径：,8,9,针对血栓性疾病治疗的指南,10,针对血栓性疾病治

3、疗的指南,11,血栓（血栓前状态）的标志物TAT,12,纤溶功能的标志物PIC、t-PAIC,13,血管内皮细胞的标志物-TM,14,TAT的作用：,血栓（血栓前状态）性疾病的早期预判。 DIC的早期诊断及危险分层。 抗（溶）栓治疗的再栓监测。,15,16,17,18,19,20,21,溶栓治疗的监测：,溶栓治疗的早期会明显升高。 溶栓治疗开始后120分钟，TAT6.0 ng/ml，认为是短期治疗成功的指征。 溶栓治疗第一个36h，TAT 6.0 ng/ml，被认为再发梗死的风险较高。,22,TAT/PIC的作用：,23,临床应用中的问题：,与D-Dimer的关系： 互补的关系，非排他性的关系

4、； 两者的结果不一定是同步的； 应联合监测，且要连续监测；,24,25,FDP/D-Dimer的临床应用,纤溶系统,FDP,D-二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白后产生最小降解产物。,FDP是纤溶酶水解纤维蛋白或纤维蛋白原产生的降解产物总称,FDP作用底物：纤维蛋白原或纤维蛋白 D-二聚体作用底物：纤维蛋白,27,D-dimer是一个可靠和敏感的判断纤维蛋白出现/形成的指标血浆中出现血栓形成。 许多病情会导致血栓形成阳性预测价值不如阴性价值。 D-dimer是用于与血栓相关疾病诊断最有价值的实验室指标之一。,28,FDP/D-Dimer检测的临床意义,纤溶状态的判断 原发（继发）纤溶的鉴别诊断 血

5、栓病的排除诊断 互相排除假阳性或假阴性结果,29,1.临床应用-血栓性疾病的排除,阳性不能诊断为DVT或PE，但阴性可以排除VTE。,阳性需进行动态监测，并综合影像学和临床确诊。,30,31,DIC=Death Is Coming,2.临床应用-DIC的诊断,32,诊断DIC试验的评价,33,诊断DIC试验的评价,国内标准:*10s; 60%;SC;破碎红细胞,34,FDP和DD是快速诊断DIC特异指标,D-二聚体可反映DIC严重程度，FDP可监测诊断确定后病情的发展,AT降低对判断DIC严重程度和预后十分有用,D-D、FDP和AT联合检测已成为诊断DIC的最佳指标,综合分析,纤溶系统激活是诊

6、断DIC的重要指标之一,DIC的诊断和排除,D-Dimer的检测的问题,35,1.标准化的问题,无统一的国际标准品。 目前有超过30种检测方法和20多种单抗被使用。不同抗体对D二聚体不同片段有不同的亲和力，且不同的试剂有不同的干扰情况。 存在两种报告单位： D-dimer当量（DDU）和纤维蛋白原当量(FEU),D-Dimer的检测没有标准化,不同的试剂所检测的片段大小不同,D-Dimer的检测没有标准化,不同品牌试剂之间的结果没有可比性。 不同检测系统之间的结果没有可比性。 相同的仪器使用不同的试剂，结果没有可比性。,38,2、D-Dimer结果解释,结果超过cut-off值，表示有血栓形成

7、。但不等于有血栓性疾病。 其他疾病的影响。 连续监测-观察趋势,39,40,许多临床状况可导致D-Dimer的升高,要辩证分析,3、无法解释的结果及对策,D-Dimer FDP 如果是低值（Cut-off值），无临床意义。 对策：直接发放报告，备注说明无临床意义。 如果是高值（Cut-off值），分析影响因素。 对策：做1:2、1:4的稀释检测。 如果结果成线性，真阳性。 如果不成线性，假阳性。 做好临床解释！,41,影响因素：所有影响免疫检测的因素,溶血 样本凝固 脂血 RF 噬异性抗体 钩状效应 ,42,43,识别错误 校准偏差 试剂变质 分析仪故障 仪器延滞或样本污染 干扰 体外溶血 高

8、胆红素血症 浊度 异嗜性或者自身抗体 样本凝固,D-dimer结果假阳性或假阴性分析,4、警惕D-Dimer正常的血栓形成,D-dimer不能确切保证用于下列患者假阴性 有症状VTE患者病程长于14天-血栓不能很好的被纤溶酶消化。 老年住院患者及再发VTE患者-要小心-低特异性 患者表现为纤溶能力低下，检测纤溶酶原及抑制物的活性。,44,45,病人在D-dimer检测前开始抗凝治疗24h 口服抗凝治疗 小（通常是远端）血栓形成和凝块大小不足 上肢深静脉血栓形成 老凝块 小孩 放射学上假阳性结果 缺乏纤溶系统（tPA不足，或者是高PAI水平）,联合检测的临床问题-连续监测,敏感的检测结果结合临床

9、概率预测，可安全地用于门诊患者VTE排除。 对住院患者来说，孤立的值无意义。 应进行动态连续监测，并且与临床治疗策略相联系。 血栓性疾病的抗凝治疗，应根据动态的结果水平，调整抗凝治疗的力度。 预后的判断：在停止有规律的抗凝治疗后，TAT/D-Dimer若持续增高（高于Cut-off值），再发VTE的风险高。,46,连续监测的周期应与患者的血栓风险评估及血栓症状相关联。 对于血栓低风险或无血栓症状的患者，48小时监测一次。 对于血栓高风险或有血栓症状的患者，12-24小时监测一次。 对于改变治疗策略（方法）的患者，应缩短监测间隔时间。 TAT/D-Dimer持续升高，证明有血栓不断形成。临床应启

10、动抗栓干预。,47,联合检查的临床问题-特殊人群,妊娠 孕妇TAT/D-dimer浓度高于普通妇女，怀孕期间会进行性增高。 分娩后1个月倾向正常。 怀孕及产后高凝状态 除非有合适的cutoff-不能用于VTE排除,48,高龄（65岁）： 凝血酶的生成增加。 纤溶能力减弱。 脏器功能（特别是肾脏功能）减退。,49,恶性肿瘤患者： 活动期-血栓倾向； 稳定期-高于正常人群； 作为肿瘤是否复发的标志之一。,50,易栓症的检测 （AT、PC、PS）,51,52,人体内主要的三大生理性抗凝物质。 AT主要抑制Xa、IXa、IIa因子。 肝素（包括LMWH）抗凝作用的支点。 PC/PS主要灭活V、VIII

11、因子。调低凝血级联反应。,AT、PC、PS：,抗凝,AT,肝素本身不具有抗凝活性，通过与AT结合发挥抗凝作用。 抗凝血酶（AT）是体内的生理性抗凝蛋白，肝素可使AT活性增强近2000倍。是肝素抗凝的支点。,肝素,给我一个支点，我可以撬起整个世界,AT、PC/PS检测的作用：,原发性减低（易栓症） 继发性减低 合成减少：肝病等 大量丢失：肾脏疾病 消耗过多：血栓性疾病、AMI、DIC、外科手术、使用抗凝剂（肝素）、口服避孕药等。,54,易栓症,遗传性易栓症,获得性易栓症,1抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。 2凝血因子缺陷：活化蛋白C抵抗症(因子V Leiden突变等)

12、、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等。 3纤溶蛋白缺陷：异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症等。 4代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症等。 5凝血冈子水平升高：因子、或活性水平升高等。,1获得性易栓疾病：抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等。 2获得性易栓因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。,Khan S, et al. Thrombosis Journal 2006,Geerts WH, et

13、al. Chest 2008; 133; 381-453,Ida Martinelli, et al. Nature,2014,Emily M, et al. Journal of Pharmacy Practice, 2014,易栓症遗传性危险因素比较,中国汉族 亚洲其他国家,高加索人,FV Leiden 凝血酶原缺乏,50%,其他未明,40%,APC-R （Genetic defect?）,10%,其他未明,40%,抗凝 蛋白 缺乏,50%,遗传性易栓症（易栓症诊断中国专家共识2012）,下列情况建议接受遗传性易栓症筛查： 发病年龄较轻(50岁)；有明确VTE家族史；复发性VTE；少见部位

14、(如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等)的VTE；特发性VTE(无诱因VTE)；女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)；口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；新生儿暴发性紫癜。,抗凝蛋白缺陷是中国人群最常见的遗传性易栓症，建议筛查的检测项目包括抗凝血酶（AT）、蛋白C和蛋白S的活性。上述检测未发现缺陷的VTE患者，建议进一步检测血浆同型半胱氨酸，因子、和纤溶蛋白缺陷等。,抗凝血酶（AT）缺陷症,临床表现： 多下肢深、浅表V，髂，肠系膜V血栓 ， 约半数肺梗塞（PE）， 少数脑梗塞，动脉血栓少见。 85%患者50岁发病, 手术，妊

15、娠，分娩，口服避孕药往往诱发血栓。 常染色体显性遗传，杂合子可无临床表现。 有或无阳性家族史.,抗凝血酶（AT）缺陷症,诊断： 影象学证实A/V血栓(彩超、血管造影、CT、MRI、肺V/Q显像） 血浆AT 活性（AT:C)降低; AT含量（ AT：Ag)降低或正常。 蛋白C、蛋白S、 LA、ACL（-）。 有或无阳性家族史 鉴别诊断： 获得性AT缺乏(肝脏,肾脏病，DIC，药物，新生儿)。 治疗：AT浓缩物, 抗凝治疗,AT缺陷症分型,I型：AT蛋白合成障碍，AT:C与AT含量平行降低。 II型：AT结构与功能异常，AT含量正常，但AT:C降低。,发生率：0.2-0.4%正常人；4-5%DVT

16、 临床表现： 50%杂合子40岁发病.,也可无症状。 静脉血栓多见:DVT，PE，浅表静脉血栓性静脉炎。 约20%A血栓或心肌梗死。 纯合子和混合型PC缺乏罕见(PC几乎0%): 新生儿暴发性紫癜，微血管血栓，DIC、出血性皮肤坏死 华法令：血栓性皮肤坏死（半衰期8hFII,FIX.FX),蛋白C缺乏症,1、实验室检查： PC:C 降低； (发色底物法或血凝法), PC:Ag 正常或降低(火箭电泳法或ELISA) 2、诊断：血栓史，阳性家族史 3、鉴别诊断： 获得性PC缺乏（肝脏病，DIC，严重感染，双香豆素，新生儿) 4、治疗： 同AT缺乏症，华法林需提前3天给予肝素 PC浓缩剂，血浆等提高PC浓度，防止发生出血性皮肤坏死。,蛋白C缺乏症,I型：PC合成减少或正常功能PC减少, PC:C与PC:Ag平行性下降 II型：肝脏合成的异常蛋白C功能, PC:Ag含量正常，PC:C明显下降,蛋白C缺陷症分