药物化学：解热镇痛抗炎药

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1、1,解热镇痛抗炎药 Antipyretic Analgesics and NSAID,酥油花,为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？,3,4,甾体抗炎药,氢化可的松 地塞米松,阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。,主要内容,绪论 炎症的临床表现 花生四烯酸（AA）的代谢 抗炎作用机制 主要代表药物及共性 解热镇痛药 水杨酸类：阿司匹林、贝诺酯（扑炎痛） 苯胺类：扑热

2、息痛 吡唑酮：安乃近 非甾体抗炎药 * 水杨酸类：阿司匹林 * 3，5-吡唑烷二酮类：羟布宗 * 灭酸类（邻氨基苯甲酸类）：甲芬那酸 * 芳基烷酸类： a.芳基乙酸:吲哚美辛、双氯酚酸钠 b.芳基丙酸:布洛芬、萘普生 * 1,2-苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康 COX-2选择性抑制剂：塞来西布,5,本章要求,非选择性COX抑制剂,6,炎症表现,炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入产生的一种防御反应。局部表现为红肿热痛等。 炎症介质：参与炎症反应并具有致炎作用的自体活性物质。 治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、通风、红斑狼疮等疾病,7,花生四烯酸代谢,膜磷脂,AA,LOX,PGH2,CO

3、X-1 COX-2,LTs,TXA2合成酶,TXA2,PGI2,PGE2,参与过敏反应 支气管收缩 白细胞趋化 诱发炎症 收缩胃肠平滑肌,血小板聚集 收缩血管,诱发炎症 扩张血管 发热致痛 舒张支气管 收缩子宫 保护胃粘膜,抑制血小板聚集 扩张血管,某种刺激,NSAIDs,作用机制,作用机制：抑制COX，阻止致炎的PGs合成 毒副作用：胃肠道溃疡、出血、穿孔 COX-1和COX-2,炎症,COX-1 （组成酶）,COX-2（诱导酶）,炎症介质诱导其水平,PGF1 TXA2,炎症组织中 PGE2 、PGI2,调节正常生理活性，保护消化道粘膜,8,阿司匹林,扑热息痛,羟布宗,萘普生,吲哚美辛,布洛

4、芬,吡罗昔康,双氯芬酸钠,9,代表药物,10,1 解热镇痛药 antipyretic analgesics,1. 水杨酸类 阿司匹林；水杨酸钠；水杨酸铝； 赖氨匹林；水杨酰胺；贝诺酯；等等,百年阿司匹林,11,Aspirin,The bark of the weeping willow tree.,1838 salicylic acid,1897 德国化学家霍夫曼 Aspirin,packages and adverts of the last 100 years.,13,阿司匹林 Aspirin,理化性质：弱酸性、水解-氧化：淡黄，红棕甚至深棕色。水溶液变化更快。 作用：不可逆COX抑制剂；

5、对血小板具有特异性抑制。 应用：较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。广泛用于感冒、头痛、神经痛、关节痛等，为风湿热及活动型风湿性关节炎的首选。防治心血管系统疾病。 缺点：胃刺激，甚至引起胃出血；过敏；凝血障碍；水杨酸反应。 APC片（复方阿司匹林）：由阿司匹林、非那西丁与咖啡因制成的复方制剂解热镇痛作用较好。,阿司匹林衍生物,抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成 临床用于血栓的预防。 TXA2-PGI2平衡 血小板： Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管内膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集. 小剂量(40mg/日

6、)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响。 （血小板寿命10天，没有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。,鉴别：,水杨酸的氧化反应,黄色,蓝至黑色,15,阿司匹林衍生物,主要是由于游离羧基的存在，刺激性大。 将其作成盐、酰胺或酯，掩蔽羧基可减轻对胃粘膜的损伤，而活性不减。,解热镇痛作用与阿司匹林相似 但对胃肠道刺激性较小,水溶度增大，可配成注射剂，以避免经口给药对胃肠道的刺激。,阿司匹林铝盐,赖氨匹林,16,练习,17,下面与阿司匹林性质相符的是 （ ） A. 其作用机制为花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂 B. 其醇溶液加Fe3+可生成紫堇络合物 C. 具

7、有解热镇痛及抗炎作用 D. 易溶于水 E. 具有抗血小板凝聚作用, 可用于心血管系统疾病的预防和治疗 对水杨酸可以进行结构修饰的方法为 （ ） A. 成盐反应 B. 酯化反应 C. 酰胺化反应 D. 醚化反应 E. 羟基酰化反应 贝诺酯（苯乐来）是由哪两个药物并合而成的 A、舒林酸和丙磺舒 B、阿司匹林和对乙酰氨基酚 C、阿司匹林和丙磺舒 D、舒林酸和对乙酰氨基酚 E、萘丁美酮和对乙酰氨基酚,ACE,ABCE,18,具有解热镇痛作用，但毒性大，对CNS先兴奋后转为抑制，能严重破坏血红素，将其氧化成高铁血红蛋白，失去携氧能力,退热冰，高铁血红蛋白和黄疸,非那西丁，肾毒，致胃癌，视网膜毒性。仅用于

8、复方,贝诺酯（扑炎痛）,2. 苯胺类,扑热息痛,19,扑热息痛 Paracetamol,命名：N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，对乙酰氨基酚（又名扑热息痛） 性质：空气中稳定，水溶液中的稳定性与pH值有关：酸性及碱性条件稳定性差。 鉴别：与FeCl3反应，呈蓝紫色；水解后重氮化偶合反应(红色) 代谢：毒性代谢物 作用：抑制COX，具有较强的解热镇痛作用，略低于阿司匹林，但无抗炎作用，对风湿痛和痛风除减轻症状外，无实质性治疗作用. 应用：发热、头痛、神经痛、痛经等解热镇痛作用. 复方扑热息痛（PAC）：PA，AS，CA,苏丹红-1,常用药,20,扑热息痛代谢产物,代谢：多数与葡萄糖醛酸和硫酸结合，少

9、量生成N-羟基乙酰胺基酚（毒害肝细胞）,泰诺、百服宁和必理通等药虽然名称不同，但实际有效成分均为对乙酰氨基酚. 对胃肠道的刺激小，口服吸收快，适用于阿斯匹林过敏者。有肝、肾功能不全者需慎用 .,练习,22,1. 以下仅具有解热镇痛作用，不具消炎抗风湿作用的药物是（ ） A. 阿司匹林 B. 安乃近 C. 乙酰氨基酚 D. 布洛芬 E. 吡罗昔康 2. 下列药物中不溶于 Na2C03 溶液的为 ( ) A.酮洛芬 B.吲哚美辛 C.萘普生 D.对乙酰氨基酚 E.阿司匹林 3. 下列叙述中哪些与对乙酰氨基酚相符（ ） A. 具有解热镇痛作用 B. 有抗风湿作用 C. 与阿司匹林成酯为贝诺酯 D.

10、在热水中易溶 E. 其作用机制为抑制COX,C,D,ACDE,23,2.非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs),23,羟布宗 保泰松,3,5-吡唑烷二酮类,化学名：4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 理化性质：易溶于NaOH和Na2CO3溶液（4-H） 鉴别：与酸共热后（水解），重氮化偶合反应（橙色） 代谢：见后图 应用：抗炎，抗风湿（毒性低，副作用小）,酸水解后重排，芳伯胺基,羟布宗 Oxyphenbutazone,26,发现 采用生物电子等排原理设计 以NH取代SA中O的衍生物 但较SA类药物并无明

11、显的优点。,灭酸类(芬那酸类) P208 甲芬那酸Mefenamic Acid,副作用多，主要为胃肠道障碍,芳基烷酸类,萘普生,吲哚美辛,布洛芬,双氯芬酸钠,酮洛芬,芳基乙酸,芳基丙酸,28,化学名：1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 作用机制：并非对抗5-HT，而是作用于COX，抑制PGs的生物合成。,吲哚美辛Indomethacin,29,理化性质： 较强酸性（pKa4.5)， r.t.空气中或水溶液在pH2-8时稳定，但对光敏感。 可被强酸或强碱水解. 鉴别： 与NaOH溶液与K2Cr2O7溶液和H2SO4反应，呈紫色； 与NaNO2和盐酸反应，呈绿色，放

12、置后渐变黄色。 应用：治疗风湿性关节炎 缺点：胃肠刺激较大，对肝功能影响，抑制造血系统。,Sulindac,30,31,舒林酸 (Sulindac),对Indomethacin结构改造：电子等排原理，以-CH=置换-N=得到茚类衍生物。 属前体药物，经肝代谢被还原为甲硫基化合物而显活性。起效慢，作用久。 虽然作用不如前者强，但毒副作用轻、耐受性好。,练习,32,下列叙述中哪条与吲哚美辛不符 （ ） A. 结构中含有对氯苯甲酰基 B. 结构中含有乙酸的部分 C. 结构中含有酰胺键 D. 分子中有一个手性碳原子但临床使用外消旋体 E. 遇强酸和强碱时易水解,水解产物可氧化生成有色物质,D,33,双

13、氯芬酸钠Diclofenac Sodium,化学名：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠；又名：双氯灭痛 结构特点：苯乙酸钠、苯氨基 作用：消炎镇痛作用比阿司匹林强40倍，镇痛作用是吲哚美辛6倍，解热作用是吲哚美辛2倍，消炎作用比氟芬那酸、甲芬那酸强。 优点：副作用小，服用剂量小，对心血管和CNS无影响。 构效：两个Cl使两个苯环非共平面，有利于与COX的活性部位结合,与甲芬那酸结构区别,练习,34,双氯芬酸钠与下列哪条叙述相符 （ ） A. 结构中含有苯乙酸钠 B. 结构中含有苯氨基 C. 在水中易溶 D. 消炎镇痛作用比阿司匹林强40倍 E. 体内代谢为苯环氧化产物,代谢物的活性低于原药

14、具有下列化学名的药物为：2-（2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸 （ ） A. 氯芬那酸 B. 舒林酸 C. 布洛芬 D. 丙磺舒 E. 双氯芬酸,ABCDE,E,布洛芬Ibuprofen （芳基丙酸类）,化学名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸； 别名：异丁苯丙酸 理化性质：易溶于NaOH及Na2CO3溶液 结构特点：有一个手性C, 代谢：活性成分是S(+)布洛芬，无效的R(-)在消化道吸收过程中，酶作用下可转变成S(+)。 代谢主要发生是异丁基的氧化(醇,酸)，无论是S还是R ，主要代谢物都为S构型。 优点：副作用小，对肝、肾及造血系统无慢性副作用，胃肠副作用小. 应用：适用于不能耐受Asp

15、irin或保泰松的患者。用于风湿类风湿性关节炎、强制性脊椎炎、神经炎及咽喉痛。,练习,36,下列叙述中哪项与布洛芬不符（ ） A. 属芳基烷酸类消炎镇痛药 B. 作用比阿司匹林强16-32倍 C. 化学名为 2-(3-异丁基苯基）-丙酸 D. 分子中有一个手性碳原子, 临床上使用外消旋体 E. 代谢物主要是异丁基上的氧化 与布洛芬性质相符合的是（ ） A. 在空气中放置可被氧化,颜色逐渐变黄至深棕 B. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中 C. 易溶于水, 味微苦 D. 含有手性碳原子,具旋光性 E. 在酸性或碱性条件下均易水解,C,B,37,萘普生Naproxen （芳基丙酸类）,有光学活性，临床上用S(+)；日光照射下变色，要避光保存。 活性低于吲哚美辛，高于布洛芬、保泰松 部分药以O-去甲基代谢，部分药以原药排泄。 构效：6-OCH3移至其它位置，活性下降；以较小的亲脂性基团（eg.Cl, CH3)取代，活性保留，以较大基团取代活性。,萘普酮：又叫萘丁美酮，为前药（代谢产物为芳基乙酸类)，非酸性NSAIDs，胃肠刺激小.,练习,38,与萘普生性质相符的是 （ ） A. 具左旋光性 B. 在45以下稳定,温度高于45则发生脱羧反应 C. 白色或类白色结晶性粉末,可溶于水 D. 部分药物在体内经 O-去甲基代谢, 部分以原