药物化学：抗生素

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1、抗生素 Antibiotics,“美国枪支容易买得到，抗生素很难买得到，而中国恰好相反。”,青霉素,先锋,土霉素,金霉素,四环素,链霉素,庆大,利君沙,阿齐霉素,氯霉素,红霉素,消炎药？,概 述,抗生素的分类 抗生素作用机制 发展历程 抗生素生产 抗生素滥用 主要毒性,抗生素滥用,专家说，凡超时、超量、不对症使用或未严格规范使用抗生素，都属于抗生素滥用。 使用率高达80%。医学界流行一句话说，在美国买枪很容易，但买抗生素却很难。而中国正好相反。 世界军医会议召开期间，美国陆军卫生部长与我国一位博士交谈时说，听说第三代头孢在中国谁都可以买，到处可以开，在美国这是不可能的。美国对抗菌药物控制很严格

2、，定期考核医生的抗菌药知识，不及格者将停止其处方权。 而目前，中国的门诊感冒患者约有75%应用抗生素，外科手术则高达95%。世界卫生组织调查显示，中国住院患者抗生素药物使用率高达80%，其中联合使用两种以上抗生素的占58%，远高于30%的国际水平。,复旦大学附属儿科医院的统计数据显示，该院每年销售收入排序前3位的药物均为抗生素。此外，静脉注射已经成了滥用抗生素的新途径。每天1000个呼吸道感染的门诊患者里，有将近2/3会接受静脉注射治疗。 儿科医院静脉应用抗生素呈现出逐年增多的趋势：1996年注射用抗生素消耗金额占全部抗生素消耗金额的比例为46.7%，而2001年上升到53.6%。 据统计，仅

3、超前使用第三代头孢菌素，全国一年就多花费7亿多元。,危害,每年致死8万人 过敏和毒性反应 据统计，我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素，因此造成的肌体损伤以及病菌耐药性更是无法估量，滥用抗生素使我们为战胜疾病的代价越来越高。 药性越来越弱 与显性的伤害比起来，滥用抗生素所造成的隐性伤害更为惊心。有很多病人因为经常使用抗生素，一旦病重时再用，效果就大受影响，这是因为长期使用抗生素，使身体的病菌产生了耐药性。 以对甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRSA）为例，上世纪80年代初，95%有效；1985年，有效率下降了20%；到1996年，72%无效；现在基本没用。20年前抗菌药环丙沙星开始在临床上应用，

4、当时被证明是副作用小、治疗效果好的药品，现在环丙沙星对60%以上的病人失去作用。,二战中，几十到100单位的青霉素挽救了无数伤员的生命。相同病情，现在几百万单位的青霉素也没有效果。也许有一天，曾经用青霉素一针见效的病症，将会重新变成抗生素发明出来之前那样的绝症。张永信关于中国细菌耐性的研究文章在国际刊物上发表后，外国医生表示难以置信：中国的细菌有那么厉害吗？,案例,医生用药连犯“低级错误” 一名急性胰腺炎病人接受手术后发生感染，外科医生每天使用20万单位的庆大霉素进行抗感染治疗，三天后病人退烧，医生继续给药。连续给药29天后，病人死于急性肾功能衰竭。此间，医生没有对该病人进行过血样检测。 省市

5、两级医疗鉴定机构未能得出鉴定定论，“官司”打到，专家们在进行鉴定时，出现了内科医生和外科医生观点对峙的戏剧性场面。 内科医生和药理专家认定病人死亡与庆大霉素的使用有关。 庆大霉素一般的使用标准是每次8万单位，每6小时一次，每天2到3次。按照规定，使用710天后，不管是否有效，都应该停药。治疗期间每周应做肾功能检测。这个案例中的医生对抗生素的用量、用法、不良反应、适应症等等方面犯有“低级错误”。但外科医生坚持认为医生使用抗生素并无过错，病人是急性胰腺炎引起的肾功能衰竭死亡。,英国国家医疗服务系统所属“全国卫生与临床学会”2008年出台新规，对抗生素药品的使用提出更严格规定:英国医生将不能给患有轻

6、微耳道感染、咽喉痛、扁桃体发炎、感冒、咳嗽、鼻窦炎、支气管炎的病人,开具抗生素类药品处方，取而代之的，是建议患者回家休息或服用止痛片。 因为抗生素类药品不但“对缓解症状没什么帮助，还会产生不小的副作用”。新规定说，如果一段时间后，病人病情没有好转甚至出现恶化，医生才能考虑给病人提供抗生素类药品；假如病人不愿意这样的诊疗程序，医生也可以先开好抗生素处方，但要求病人在至少一周之后，有需要的情况下才去购买。 根据新规，医生可以为两岁以下双耳感染或耳朵流脓的患者开抗生素药品。扁桃体炎并发其他疾病的患者，也可服用抗生素。如果患者有出现其他并发症的危险，或患有心、肺、肾、肝等脏器疾病或免疫系统疾病，医生也

7、可为他们开抗生素药品，并进行进一步检查。,这是英国在抗生素应用方面的首个指导原则。之前，英国的家庭医生通常会建议普通呼吸道感染病人服用抗生素。仅在去年，英国医生就开出了3800万张抗生素处方，其中2/3的抗生素处方是针对感冒等呼吸道感染的。 英国卫生部首席医疗官利亚姆唐纳森说，滥用抗生素容易使病菌产生抗药性。有“超级病菌”之称的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，近期在英国各医院蔓延，就是滥用抗生素的结果。 专家说，控制抗生素使用的规定试行一段时间以来收效良好，绝大部分患者听从医生建议，最终没有使用抗生素，感冒等症状如期而愈。,Development of Resistance to Newly Int

8、roduced Antimicrobials,抗生素和抗菌剂的发展历程,磺胺类1936 青霉素类1940 四环素类1949 氯霉素类1949 氨基糖苷类1950 大环内酯类1952 糖肽类1958 链阳性菌素类1962 喹诺酮类1962 半合成和全合成-内酰胺抗生素1970-1999 噁唑烷酮类2000,抗生素生产,山东鲁抗 广州白云山,用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。本品单剂可治疗单纯性淋病。,适用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等。,

9、阿莫西林适用于敏感菌（不产内酰胺酶菌株）所致的下列感染： 1溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。 2大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致,本品为第一代头孢菌素, 适用于敏感细菌所致的急性扁桃体炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎和肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。,被称为“重磅炸弹”的头孢硫脒(商品名“仙力素”)为例，该药是白云山制药成功开发的我国第一个也是至今唯一具有自主知识产权的新型结构半合成头孢菌素。 该产品从几年前刚上市时年销仅100万支，发展到2006年年销售已逾千万支，成为了白云山的一个拳头产品。,Develo

10、pment of Resistance to Newly Introduced Antimicrobials,抗生素和抗菌剂的发展历程,磺胺类1936 青霉素类1940 四环素类1949 氯霉素类1949 氨基糖苷类1950 大环内酯类1952 糖肽类1958 链阳性菌素类1962 喹诺酮类1962 半合成和全合成-内酰胺抗生素1970-1999 噁唑烷酮类2000,-内酰胺类抗生素,总论： 1.分类 P259 2.结构特点 P262 3.作用特点 4.作用机制 P259 一、构效关系 青霉素构效关系P268 头孢构效关系P278 头孢发展（四代）P274 二、代表药 青霉素钠 P260 氨苄

11、西林 P269 阿莫西林 P267 苯唑西林 P265,哌拉西林 P269 头孢羟氨苄 P276 头孢噻肟钠 (先锋VII号) P277 头孢噻吩钠 (先锋I号) P275 头孢哌酮 (先锋必) P276 头孢克洛 P276 三、-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 (氧青霉类) P279 舒巴坦 (青霉烷砜类） P280 四、非经典的-内酰胺抗生素 氨曲南 (单环类) P281 亚胺培南（碳青霉烯类）,小结,本节要求,头孢类发展 P274-275,过敏原 外源性过敏原：蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性高分子聚合物（聚合度越高，过敏反应越强） 可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环

12、、聚合 青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基 头孢菌素过敏反应发生率比Penicillins低 不引起交叉过敏反应没有共同的抗原簇 内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇,过敏反应 P264,青霉素 头孢菌素P271,对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G- 的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应，交叉过敏,绝大多数可以口服 抗菌谱扩大，对G-的效果好 耐药性、抗酶性改善 过敏性低，且彼此不能引起交叉过敏,过敏反应,耐药性,在抗生

13、素投入使用至今的仅仅60年间，很多细菌就对抗生素产生了 严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。 例如，耐青霉素的肺炎链球菌， 过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。 绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%。 多重耐药菌 引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，20世纪50年代在欧美首 先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球， 有5000万人被感染,50多万人死亡。,发 现,青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 A. Fleming,青霉素治疗战伤的一座里程碑,分类,-内酰胺类：青霉素、头孢 （繁殖

14、期活速效杀菌剂） 四环素类：四环素 氨基糖甙类：链霉素静止期杀菌剂 大环内酯类：红霉素 军团菌首选 氯霉素类： 伤寒、斑疹伤寒首选 其他：,速效抑菌剂,练习,第五节：氯霉素类抗生素 P293,1、难溶于水 2、化学结构中含有两个手性碳原子,四个旋光异构体， 临床上用 1R,2R(-) 型异构体，D(-) 苏阿糖型 3、在无水乙醇中呈右旋光性 , 在醋酸乙酯中呈左旋性 4、对热稳定,干燥状态下, 中性及酸性条件下稳定，在强酸、碱性条件下可引起水解 5、长期和多次应用可引起骨髓造血系统损伤, 产生再生障碍性贫血 6、主要用伤寒、斑疹伤寒、副伤寒等,D -苏式 -(-)-N- -( 羟基甲基 )-

15、羟基 -对硝基苯乙基 -2,2- 二氯乙酰胺,习题,氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素，对很多不同种类的微生物均起着作用。 它因价钱低廉的关系，现时仍然盛行于一些低收入国家；但在其他西方国家经已甚少使用，这是由于它的副作用的关系：会引致致命的再生不良性贫血。现时，氯霉素主要是用在医治细菌性结膜炎的眼药水或药膏上。,返回,氯霉素习题,1. 氯霉素的构型为 ( ) A.1S,2S B .1R,2R C .1R,2S D 1S ,2R E.L(+) -苏阿糖型 2. 氯霉素的构型为 ( ) A. D(+) 赤藓糖型 B. D(-) 苏阿糖型 C .L(+) 苏阿糖型 D.L(-)

16、赤藓糖型 E.L(+) 赤藓糖型 3. 下列哪项叙述与氯霉素不符 ( ) A. 构型为 1R,2R B. 干燥状态下 , 中性及酸性条件下稳定 ,强碱和强酸性条件下水解 C .在无水乙醇中呈右旋光性 , 在醋酸乙酯中呈左旋性 D. 两个手性碳原子上的取代基在同一边 E. 有损害骨髓造血功能, 引起再生障碍性贫血的毒性,B,B,D,练习,各种青霉素在化学上的区别在于 A. 形成不同的盐 B. 不同的酰基侧链 C. 分子的光学活性不一样 D. 分子内环的大小不同 E. 聚合的程度不一样 青霉素分子中所含的手性碳原子数应为 A. 1个 B. 2个 C. 3个 D. 4个 E. 5个 克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素 A. 大环内酯类 B. 氨基糖苷类 C. -内酰胺类 D. 四环素类 E. 氯霉素类 下