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1、脑小血管病的 病理机制与临床,华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科 徐沙贝,历史,19世纪末至20世纪初，Binswanger和Alzheimer发现Binswanger病 1955-1973：Fisher结合临床与尸检 1970s，CT问世：最初只关注梗死； 1986：白质疏松 近年来，MRI的广泛使用和对这类病人的长期随访，使我们有了新的认识。,临床被低估的高患病率,中国现有卒中患者约750 万 无症状卒中患者约有3750 万,Das RR, et al. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Fra
2、mingham Offspring Study. Stroke. 2008(In press).,Stroke. 2011;42,重视脑小血管病,隐袭，可以无症状，容易被忽视 患病率高 无卒中病史的社区人群中 10%存在“静息”卒中病灶。 MRI（T2FLAIR、GRE、SWI、DTI等） 卒中（2-3倍风险） 认知功能减退、痴呆 血管性认知功能障碍：无症状性卒中比症状性卒中多5倍 SPS3的基线数据显示：近半数受试者有MCI 既往研究过于关注AD，而忽视SVD 抑郁：SPS3的基线数据显示：约1/5。 死亡 近10-20年：并非良性，及时敲响警钟,定义,脑小血管各种病理过程（脑白质、深部灰质
3、） 小动脉 微动脉 毛细血管 有时累及小静脉：静脉胶原性疾病 常常是系统性疾病，累及机体各个器官与部位的血管，脑部常常是主要靶器官。 早期往往无症状，可能有血管痉挛、自动调节损害、低灌注。栓塞梗死可能是晚期表现。,研究现状,活体无法看见，导致既往关注不够 机制不清，动物模型难以模拟 临床表现多样 影像学上的脑白质损害=小血管病变 误区：缺血性（腔梗和白质病变） 治疗上要注意出血的危险,分类,小动脉硬化 散发或遗传性脑淀粉样血管病 遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病） 炎性或免疫介导的小血管病（血管炎） 静脉胶原性疾病 其它小血管病,多种病因，迄今未明（动物模型难以模拟） 可能的发病机制，尚未证
4、实。 随着衰老，弥漫性内皮功能损害，血脑屏障整体性逐渐受损，物质漏入血管壁损害管壁，漏入血管周围组织，可能导致白质疏松。炎症、脱髓鞘、胶质疤痕、管壁增厚僵硬、管腔缩小堵塞，最终导致腔梗、脑实质损害。,遗传与基因多态性,家族史是明确的独立危险因素 随着年龄增长，家族史的影响减弱 一些基因多态性被发现 内皮功能减退 代谢途径（血管紧张素、亚甲基四氢叶酸还原酶） 血液学因素（纤维蛋白原、组织纤溶酶原激活物） 炎症介质（白介素、肿瘤坏死因子） 单个基因对于发病的作用相对弱,血脑屏障功能的减退,传统观点： 高血压血管痉挛微粥样斑、脂透明变性、纤维蛋白样坏死血管狭窄/闭塞供血区缺血、白质疏松、腔梗。 不好
5、解释微出血 高场强MRI看到穿通支管壁有含铁血黄素沉积、造影剂的渗出 腔梗常沿着穿通支发生，而不是多在穿通支的终末端。 不完全腔梗的概念 白质深部或基底节区穿通支节段性周围有水肿、血管周围神经元损伤 血管危险因素控制以后 新的可能： 血脑屏障功能减退，小血管内皮细胞功能受损穿透性增加蛋白、炎性物质、炎性细胞、红细胞进入小血管壁、进入血管周围的组织小血管壁受损、腔梗、白质损害、扩大的血管周围间隙、微出血，血栓也可能继发于血管壁损害。,增强像显示血管通透性,脑小血管病的影像学表现,深部腔梗 年龄相关的 大出血 微出血 扩大的血管,白质疏松 周围间隙 （dilated perivascular sp
6、aces，DPVS）,几乎相同的发病机制 脑萎缩,脑小血管病的影像学表现,基底节区的DPVS 白质中的DPVS 腔梗 vs DPVS 与高血压独立相关 与脑叶的微出血独立相关,PVS的影像学表现,深部腔梗,皮质下、室周、基底节、内囊、丘脑和桥脑 腔梗可以在白质疏松之中 DWI高信号、T2flair高信号、T1低信号（大小未统一，3-20mm）,深部腔梗,发病机制也可能是大动脉粥样硬化或心源性病因 腔梗是多发或伴有中至重度白质损害，才能认为是小血管病 与扩大的血管周围间隙的鉴别,深部腔梗,可出现急性症状，也可无症状 症状体征及梗死部位的不同，并不能提示发病机制，不能因此针对性防治 个体化病因学的
7、探究,深部腔梗的不同预后表现,1年后,深部腔梗,短期预后通常好 易复发，有症状的卒中 远期易出现明显认知功能损害、痴呆 远期易发生抑郁 远期影响生活自理能力、跌倒,白质疏松,年龄相关、高血压相关 其他血管危险因素相关性的证据尚未发现 女性可能多见，女性偏头痛频率与白质疏松严重程度可能相关 初期在室周，多见于额叶白质 越严重，进展越快,白质疏松,80% 60岁以上高加索人 2/3痴呆患者，1/3 AD患者 有遗传倾向,白质疏松,白质疏松=SVD（影像学与尸检病理学） T2flair 弥散张量成像（DTI）、磁化传递率（MTR）,白质疏松,FLAIR 平均弥散率图 分数各向异性图,DTI 白质疏松
8、 腔梗,白质疏松,病理学：从轻到重的各种表现 白质苍白化 扩大的血管周围间隙 组织梗死 胶质增生 轴突减少 血管周围泡沫细胞和各种促炎介质浸润 小血管内皮完整性破坏 静脉胶原病,白质疏松,早期无症状 与以下表现相关： 认知功能减退、痴呆 抑郁 步态障碍和跌倒（尤其是室周额叶） 初次卒中、卒中复发、腔梗 小便功能障碍 死亡,白质疏松,防治 只有小样本研究显示，ACEI、他汀可能延缓白质疏松的进展。,脑微出血,2-5mm GRE、SWI 系统回顾发现： 5%健康成年人 34% 缺血性卒中 23% 首发缺血性卒中 44% 复发缺血性卒中 60% 非外伤性颅内出血 52% 首发颅内出血 83% 复发颅
9、内出血,脑微出血,皮质下深部微出血（小动脉硬化） 好发于后部脑叶，与CAA类似。 相关于 心血管危险因素 更严重的深部腔梗 更严重的白质疏松 脑叶微出血（可能提示或预示脑淀粉样血管病） 脑叶微出血，相关于 ApoE4基因型 CAA，白质中的DPVS,脑微出血,GRE只有SWI敏感性的三分之一 尸检发现，SWI上病灶： 急性出血 陈旧出血的含铁血黄素沉积物 小腔隙周围的含铁血黄素 病理学 淀粉样蛋白沉积于血管壁，不一定见于所有脑微出血患者 ，有动物模型支持假说：A从脑实质通过PVS到达动脉管壁。 80% AD患者有不同程度CAA，脑叶微出血有提示意义。,脑微出血,与症状性颅内出血相关 其严重程度
10、可能与认知功能损害相关 在CADASIL中，微出血数量与认知功能损害无关，但与生活依赖度相关,分类,小动脉硬化 散发或遗传性脑淀粉样血管病 遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病） 炎性或免疫介导的小血管病（血管炎） 静脉胶原性疾病 其它小血管病,小动脉硬化,最常见的类型 系统性损害：肾、视网膜 与年龄、高血压、糖尿病、吸烟、既往卒中或TIA史、过量饮酒、高同型半胱氨酸、高脂血症等血管危险因素相关，尤其是高血压相关 目前，危险因素相关性的证据尚不充分。,小动脉硬化,年龄相关性 血管危险因素相关 中膜平滑肌的丢失、纤维玻璃样物质沉积、管腔狭窄、管壁增厚 脂质透明变性（轻） 纤维蛋白样坏死（重） 微粥
11、样斑（动脉粥样硬化的远端表现） 微动脉瘤 节段性动脉解构（狭窄和扩张）,脂质透明变性,纤维蛋白样坏死,微粥样斑,防治,抗血小板，西洛他唑可能有效 降压 控制血糖 他汀可能无效 颈动脉内膜切除术可能有效 Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial (SPS3) 双抗无收益，反而增加出血 降压很可能有益，特别是减少出血性卒中,分类,小动脉硬化 散发或遗传性脑淀粉样血管病 遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病） 炎性或免疫介导的小血管病（血管炎） 静脉胶原性疾病 其它小血管病,脑淀粉样血管病（CAA）,脑叶出血和认知功能损害的主要病因
12、 可以导致白质损害和脑微出血 淀粉样蛋白沉积于软脑膜和脑皮质小-中型动脉血管壁的中膜和外膜 枕叶颞叶容易受累 与AD有重叠 AD患者90%以上有CAA，25%有严重CAA 不到50%的CAA患AD,患病率高,脑淀粉样血管病（CAA）,病理 平滑肌细胞减少 管壁增厚 管腔狭窄 管壁同心性裂开 微动脉瘤形成 血管周围微出血 毛细血管闭塞,脑淀粉样血管病（CAA）,研究发现 比相同年龄普通人和只有AD的患者，其白质损害更重 白质损害独立于出血，与认知损害相关 后部白质更易受累 微出血多见于后部皮质 管壁厚的患者，微出血数量更多。,脑淀粉样血管病（CAA）,研究发现 DWI发现15% CAA患者（发生
13、频率高）存在亚急性的无症状微梗死，且与SWI上的出血数量相关，而与传统的血管危险因素无关。 每人每年新发微出血1.4次，症状性颅内出血0.14次。 基线微出血数量越多，新发微出血的可能性越大 基线微出血数量与认知功能损害、生活依赖度和死亡率相关。 多数患者无症状，但是实际危害相当严重,CAA影像学表现,微出血,晕染效应 blooming effect,GRE vs. SWI,皮质表面铁质沉积与皮质微梗死,脑叶出血与皮质蛛网膜下腔出血,降压有助于减少颅内出血的发生,抗栓治疗不安全,一些小样本研究发现 阿司匹林和华法林会增加出血风险 微出血数量越多，出血风险越大,分类,小动脉硬化 散发或遗传性脑淀
14、粉样血管病 遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病） 炎性或免疫介导的小血管病（血管炎） 静脉胶原性疾病 其它小血管病,遗传性小血管病,CADASIL MELAS 遗传性多发脑梗死性痴呆瑞典型 与CADASIL类似，但基因型不同 缺乏颞极白质受累 更多累及脑桥 常染色体显性遗传视网膜血管病并脑白质营养不良（AD-RVLC）,遗传性小血管病,CARASIL 法布里病 COL4A1突变所致小血管病,分类,小动脉硬化 散发或遗传性脑淀粉样血管病 遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病） 炎性或免疫介导的小血管病（血管炎） 静脉胶原性疾病 其它小血管病,分类,小动脉硬化 散发或遗传性脑淀粉样血管病 遗传性小血管病（除开脑淀粉样血管病） 炎性或免疫介导的小血管病（血管炎） 静脉胶原性疾病 其它小血管病,其它小血管病,放射后血管病 脑部放疗后数月至数年的迟发不良反应。主要是白质中的小血管受累，表现为：纤维蛋白样坏死、玻璃样物质沉积导致血管病增厚、管腔狭窄、血栓形成性闭塞。导致弥漫性白质脑病、髓鞘变性，严重时可导致明显的凝固性坏死。被认为是缺血性血管病的原因。,感谢您的聆听！,
