绝经前乳腺癌患者药物去势适宜人群与临床把握

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1、中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常委 中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员 福 建 省 妇 幼 保 健 院 乳 腺 科 主任 黄晓曦 2013.12.21 福州,绝经前乳腺癌患者药物去势的适宜人群及临床把握,LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据,3,指南对卵巢去势药物的推荐,2,乳腺癌绝经前内分泌治疗基础,1,Outline,中国绝经前妇女的乳腺癌,在美国，约有26乳腺癌妇女为绝经前，这些乳腺癌患者中约54为激素受体阳性1 我国流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁，3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过202,1.Jonat W et al。J Cancer

2、 Res Clin Oncol. ;132(5):275-86. 2.王怡，徐光炜，中国慢性病预防与控制1994,2(2):84-86,中国乳腺癌发病呈年轻化趋势,正常情况下，中国女性绝经年龄约在50岁左右1 我国乳腺癌患者平均诊断年龄为48.7岁(N=4211)2,1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420. 2. Li J, et al. BMC Cancer 2011; 11:364.,患者诊断时年龄比例2,Menopausal Status in China,Data from Fudan University Cancer Hospit

3、al (FUCH),PRE:56%,POST:44%,乳腺癌患者越年轻复发率越高,Anders CK, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3324-3330.,乳腺癌患者45岁的复发率高于65岁的患者,多数乳腺癌具有激素依赖性,Antonio Macci and Clelia Madeddu. Obesity, Inflammation, and Postmenopausal Breast Cancer: Therapeutic Implications. The Scientific World JOURNAL, 2011;11:2020-2036,研究证明，60%的

4、乳腺癌是激素依赖性的,高雌激素水平是绝经前乳腺癌的危险因素之一,Thomas HV, Key TJ, Allen DS, et al. Br J Cancer 1997;76:401-5,雌激素水平，pg/ml,相对风险,乳腺癌内分泌治疗百年历史,Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.,乳腺癌内分泌治疗药物作用环节,LHRHa可有效抑制绝经前乳腺癌患者的雌激素水平,每隔四周用一次亮丙瑞林，血液中雌激素的浓度可以维持在低值水平,以用药前血液中雌激素浓度在30pg/mL以上的闭经前乳腺癌的28个患者为实

5、验对象，每隔四周注射一次亮丙瑞林3.75mg，共进行3次皮下用药。每隔一定时间测定血液中雌性激素的浓度。,田口铁男等：癌症与化学疗法 1995；22：477,LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据,3,指南对卵巢去势药物的推荐,2,乳腺癌绝经前内分泌治疗基础,1,Outline,抑那通 3月剂型 治疗绝经前早期乳腺癌：TABLE研究,TABLE研究设计,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,CMF6周期 （4周1疗程） (n=295),ITT人群：意向性分析人群 CMF：环磷酰胺，氨甲喋呤，氟脲

6、嘧啶,TABLE研究患者基线特征,TABLE研究 抑那通3月剂型组5年无复发生存率与CMF组相似,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,P=0.83,LAD-3M：63.9% CMF：63.4% HR：1.03,TABLE研究抑那通3月剂型组显著提高5年生存率,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,HR：1.50; 95CI：1.131.99,TABLE研究 3个月抑那通组使年轻中高危患者获益趋势

7、更明显,倾向于CMF组,倾向于LAD-3M组,抑那通安全、可靠 TABLE 研究,抑那通：无严重不良反应，耐受性好，主要是雌激素抑制症状，如潮热 CMF：恶心、呕吐、腹泻、气喘、脱发,Schmid P, Untch M, Koss, et al . J Clin Oncol,2007,25(18) ;2509-2515,TABLE研究结论,抑那通3月剂型组5年无复发生存率与CMF组相当，显著提高5年生存率(81% VS 71.9%) 抑那通3月剂型组：年轻中高危患者获益趋势更明显 卵巢抑制起效快，3周左右达到绝经状态 抑那通3月剂型组安全性高，耐受性好 抑那通可作为ER+、LN+的绝经前乳腺癌

8、有效的辅助治疗手段,LHRHa vs 卵巢切除的关键临床研究,主要终点：无失败生存 (FFS)，总生存 (OS),Intergroup研究：多中心、随机对照,Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999.,绝经前转移性乳腺癌患者，LHRHa单药去势 与手术去势疗效相似，可避免手术,1. Taylor CW, et al. J Clin Oncol 1998; 16:994-999. 2. McDonald Wade S, et al. Oncolo

9、gy 2008; 75:192-202.,LHRHa是卵巢抑制的首选2: 避免手术, 作用可逆, 保留生育能力,ZIPP研究,4个协作组，2710例合格病人 淋巴结阳性或阴性(I期或II期)疾病 ER+：68% 标准治疗=放射治疗化疗,入组时间：1987年8月-1999年3月 患者中位年龄：44岁， GnRHa组为22-56岁，不含GnRHa组为21-55岁 化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEF,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349. Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-9

10、04.,联合GnRHa方案，显著改善了,无事件生存显著改善 HR=0.82 95% CI 0.730.92; p=0.001 总生存显著改善 HR=0.83 95% CI 0.760.96; p=0.013 复发风险显著降低 HR=0.81 95% CI 0.710.92; p=0.001 乳腺癌死亡风险显著降低 HR=0.82 95% CI 0.700.96; p=0.03,18%,17%,19%,18%,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349.,ZIPP研究,4个协作组，2710例合格病人 淋巴结阳性或阴性(I期或II

11、期)疾病 ER+：68% 标准治疗=放射治疗化疗,入组时间：1987年8月-1999年3月 患者中位年龄：44岁，含GnRHa组为22-56岁，不含GnRHa组为21-55岁 化疗方案：推荐CMF，部分中心选择CEF,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:341-349. Baun M, et al. Eur J Cancer 206; 42:895-904.,ZIPP研究结果：风险比,在三苯氧胺的基础上，联用GnRHa降低了 任何事件风险8% 死亡风险10%,Hackshaw A, et al. J Natl Cancer Inst

12、2009; 101:341-349.,复发风险9% 乳腺癌死亡风险11%,绝经前ER+早期乳腺癌患者中GnRHa 辅助治疗地位的荟萃分析,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发风险达12%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,时间 (年),标准辅助治疗联合GnRHa显著降低复发后死亡风险达15%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,标准辅助治疗联合LHRHa能降低复发风险，改善生存,Cuzick et al.

13、Lancet 2007; 369: 1711-1723.,一项对9,022名患者数据进行的荟萃分析评估了LHRHa辅助治疗绝经前HR阳性的早期乳腺癌的作用,LHRHa in EBC Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723.,在年龄40岁的患者中，增加 LHRHa治疗可以显著降低以下事件发生率： 复发 降低25.2% (7.7-39.4) P=0.01 复发后死亡 降低28.3% (6.8-44.9) P=0.01 所有死亡 降低27.4% (6.5-43.6) P=0.01,绝经前LHRHa荟萃分析：40岁患者,LHRHa优势,优势尤其出现在40岁

14、的患者中,绝经前激素敏感性乳腺癌在辅助化疗后使用包括LHRHa的内分泌治疗,抑那通一线治疗绝经前转移性乳腺癌研究,Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.,研究终点：CR、PR、SD、PD、TTP、OS、不良反应,73例绝经前或围绝经期一线转移性乳腺癌 ER+,亮丙瑞林3.75 mg/月至疾病进展,德国、前瞻性、多中心、开放、期临床研究,CR：完全缓解 PR ：部分缓解 SD：疾病稳定 PD：疾病进展 TTP：至疾病进展中位时间 OS：总体生存率,结果抑那通疗效确切,患者比例(%),至疾病进展中位时间（TTP）为6个月 中位总生存期（OS）

15、为24.3个月 中位缓解时间为12个月,Untch M. Zentralbl Gynakol. 1998;120(6):284-92.,临床获益率58%,抑那通一线治疗绝经前转移性乳腺癌研究,试验证明：抑那通治疗绝经前晚期乳腺癌临床获益率高 抑那通对绝经前乳腺癌患者的卵巢抑制功能作用明显，起效快 抑那通可作为绝经前晚期乳腺癌患者内分泌治疗的一线用药,LHRHa早、晚期试验证明疗效和安全性好，卵巢抑制起效快 为绝经前早期年轻中高危乳腺癌的理想选择 绝经前晚期乳腺癌患者的一线选择,总 结,LHRHa治疗各期乳腺癌的循证医学证据,3,指南对卵巢去势药物的推荐,2,乳腺癌绝经前内分泌治疗基础,1,Ou

16、tline,全球各大乳腺癌治疗指南推荐LHRHa 用于激素受体阳性绝经前乳腺癌患者,NCCN指南推荐LHRHa 为绝经前乳腺癌内分泌治疗的选择,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1. 2011.,* Luprolide=亮丙瑞林（商品名：抑那通 ）,对于绝经前妇女，治疗包括LHRHa（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、外科或放射性卵巢切除,NCCN指南推荐卵巢抑制为绝经前早期乳腺癌辅助内分泌治疗的选择,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline Chinese Version V1.2011,NCCN指南推荐卵巢抑制为绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,NCCN Invasive Breast Cancer Guideline