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1、药典动态与药品制剂质量研究 及原始记录常见问题讨论,余立 ,建立标准时要考虑的问题,Growth,2008 2007 2006,2005 2004 2003,2002 2001 2000,常见研究误区以及供参考的经验和体会,新版药典动态对药品制剂质量研究的影响,研发原始记录中常见问题及改进建议,主要讨论内容,辅料、其他成分干扰,杂质研究更偏重降解产物,剂量均匀性,药品制剂研究的特点,制剂学质量特点,1,4,3,2,药用辅料的增修订情况及要求,1、新增附录附录 药用辅料 对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、应用等提出原则性要求 2、正文收载的药用辅料 共收载132个品种（新增62个、修订5
2、2个） 05版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除 安全排在首位（毒性杂质、微生物重金属污染） 3、注射用辅料质量、未收载的药用辅料 附加标准，与药用成分的质量协调性,辅料对测定的干扰,1、鉴别 （IR,UV,化学反应） 2、有关物质 3、溶出度 4、含量测定,药典附录变化提示 钠盐的鉴别反应,重金属检查法： pH测定法： 不溶性微粒检查法： 可见异物检查法： 渗透压摩尔浓度：,药典附录变化提示 锌盐的鉴别反应,重金属检查法： pH测定法： 不溶性微粒检查法： 可见异物检查法： 渗透压摩尔浓度：,重新做考察:取样量,辅料干扰,延伸-环境友好,辅料影响的排除-有关物质检查,前沿色谱峰，易排除
3、少峰，可定位，能排除 多峰，难定位，不能排除,辅料对测定的干扰,辅料对测定的干扰,1、避免使用 （辅料或方法） 2、不排除可以（默认或校正） 3、排除辅料干扰方法要明确、易重现、具 可操作性、配混合液 4、保证特定杂质（最具代表性降解产物） 检出效果-不得已的最后一招,辅料对测定的干扰,溶出度 不排除可以默认（2.0） 修正（溶出测定值、限度） 自身对照法,制剂通则变化几个重点提示,修订的12种制剂通则（共20种） 片剂 注射剂 眼用制剂 酊剂 胶囊剂 丸剂 颗粒剂 糖浆剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 凝胶剂 鼻用制剂 搽剂 涂剂 涂抹剂,片剂制剂通则变化几个重点提示,1）含片定义：系指含于口腔中
4、缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化。 2005年版：含片照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，30分钟内应全部崩解。 质量标准正文中： 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A）。,片剂制剂通则变化几个重点提示,2）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6片，置250ml烧杯中，加1525的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。 2005年版： 取供试品2片，置201 的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。,口服固体制剂溶出度,使用范围：崩解速度不能
5、代表溶出速率 溶出条件选择常见错误：为溶出而溶出，吸收部位不匹配，分辨力不强 测定方法选择的误区：向含量测定靠拢。精密、准确是相对的,新版药典有关溶出度的变化,小杯法正在被淘汰！ 体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整 沉降篮使用与否要求标准写明！ 检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定 “可” “应” “照”,溶出仪器装置的选择,首选篮法和桨法，小杯法是最后的方法，沉降篮使用与否由研发者决定 不推荐使用非法定或非标准溶出（释放度）装置 如果剂型特殊，必须采用专门的溶出装置，应提供详细的认证，充分评价其必要性和质量可控性，质量可控性包括其他质控实验室的可操作性，研究人员在选择溶出试验方法时
6、应考虑这个因素。 总之，应有非常充足的理由！,溶出介质的选择,通常，应使用水相的溶出介质。不需严格模拟体内胃肠道环境（如胃液或肠液的组成），但应基于药物的理化性质，在口服后制剂可能经历的体内环境的范围内，尽可能合理地选择试验条件。 篮法和桨法的溶出介质体积应在5001000ml，现质量标准中常用900ml。但1000ml的体积更规整、易于操作、有利对照品溶液的设计并方便计算。,溶出介质的选择,溶出介质的选择,水、盐酸溶液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液 日本橙皮书、各种体质和状态、漏槽条件 用水作溶出介质时应谨慎处置，PH值和表面张力会因水的来源不同而改变，在试验过程中也可能由于药物的影响或者溶解
7、的二氧化碳而有所改变。因此，只有其变化对药品溶出特性的影响进行相应验证并表明不受其影响后，才可用水作溶出介质。,四、推荐的溶出介质,pH值在1.02.2范围内推荐使用盐酸溶液 pH值在3.8左右推荐使用醋酸盐缓冲液 pH值在7.2 8.0范围内推荐使用磷酸盐缓冲液 更高pH值应充分阐述依据,溶出介质的选择,三、试验条件,对于难溶性药物，建议应首先对药物的成盐形式或晶型等进行研究，预期获得更佳的药物特性。在特殊的情况下，可以考虑加入： 表面活性剂-聚山梨酯2080、十二烷基硫酸钠等 （0.5%） 有机溶剂（沸点、毒性，5% ） 酶（活性表示） 对这些添加剂进行评价（浓度，耐用性）,溶出介质的选择
8、,三、试验条件,篮法的搅拌速度一般：50100rpm 桨法的搅拌速度一般：5075rpm。 小杯法的搅拌速度一般：3550rpm FIP指导原则认为桨法75rpm更能代表仪器的可靠搅拌能力,溶出条件的选择,眼用制剂通则变化重点提示,1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 2）基本分类等文字修改 3）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目 删去了【微生物限度】检查 产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变,注射剂品种收载及增修订品种数量,未修订品种,2005年版收载346个（248注射液98粉针）,注射剂品种增修订项目,增订HPLC鉴别：64个品种 增订TLC鉴
9、别： 11个品种 增订IR鉴别： 6+1个品种(+1原有) 增订细菌内毒素检查：86个品种 热原改细内：27个品种 增加降压物质的品种：3个 增加过敏反应的品种：4个 增加异常毒性的品种：9个 增订渗透压：25个品种 增加颜色或溶液的颜色的品种：9个 增加澄清度或溶液的澄清度的品种：7个 头孢类增订高分子聚合物的品种：6个（老品种） 增订5-羟甲基糠醛的品种：7个,注射剂制剂通则变化重点提示,1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。 之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为静脉输液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液 （例外：葡萄糖注射液不检） 【渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，静脉输液及
10、椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。,【渗透压摩尔浓度】的表述形式,例1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录 G）毫渗透压摩尔浓度应为260320mOsmol/kg。 例2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录 G），本品的渗透压摩尔浓度比应为6.57.5。,渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订,注意仪器的线性范围 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀 释倍数 出具报告要注明稀释情况！ 小容量注射液增订渗透压的目的？ 胶体渗透压 滴眼液的渗透压,注射剂制剂通则变化重点提示,2
11、）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求（热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）。 纯度要高、杂质要少、生物负荷要低 从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素,Click to edit title style,杂质控制,微粒控制,安全性 控制,注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。,标准 增项,杂质谱的比较,供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现！,供注射用原料可见异物检查,头孢他啶： 取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。 头
12、孢地嗪钠： 取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。,有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑 有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物 有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑 有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀 有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块,引发不合格的部分原因,控制生产环境和过程中的污染-外源异物 考察药物与容器的兼容性-内源异物 考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加物的稳定性-内源异物 药品的质量源于设计 是什么？从哪里来？为什么去不掉？安全性如何？限度多少合
13、适？,可见异物检查的目的,供注射用原料不溶性微粒检查,头孢他啶： 取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。 头孢曲松钠： 取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。,供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求 由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度
14、 制剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000粒，含25m以上微粒不得过600粒；,强化不溶性微粒等项目控制,强化不溶性微粒等项目控制,供注射用原料不溶性微粒检查,可见异物/不溶性微粒检查,原始记录问题 不详细 无趋势 缺方法摸索及分析 原始记录建议,注射剂制剂通则变化重点提示,3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。 除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等 2010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定,注射剂制剂通则变化重点提示,比如：依托咪酯注射液为依托咪酯加1，2-丙二醇制成的
15、灭菌水溶液。标准中增订“1，2-丙二醇”检查项，采用GC法测定含量，规定“每1ml中含1，2-丙二醇应为315mg385mg”。 硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订：“乙醇量”检查项。按一部附录 M方法测定，规定“应为90.0% 110.0%（ml/ml）”,增设有效项目指标-甲氧基苯胺值,含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查多烯酸乙酯（P272） 含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方
16、法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。 测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。,增设有效项目指标-甲氧基苯胺值,注意： 甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗15分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了0.2，则需重新配制试剂。 供试品溶液中加入0.25的4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意避光，在350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置10分钟后测定，尽量减小误差。 本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过0.1%时，可按10g样品加12 g无水硫酸钠的比
