工艺验证--北京何国玲

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1、Dec 2006,1,工 艺 验 证,北京安万特制药有限公司 何国玲,Dec 2006 12/10/2018,2,什么是验证？,药品生产质量管理规范 （1998年修订） 验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,Dec 2006 12/10/2018,3,GMP对验证的要求,第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行

2、再验证。 第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,Dec 2006 12/10/2018,4,验证的意义,以下三个方面概述了验证的意义： 产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。 企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。 工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的检查，所有这些将转为

3、工厂的经济效益。 特别体现在目前行业所推行的“在线放行” 符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为“验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺”。,Dec 2006 12/10/2018,5,验证的内容,涉及药品生产的各个方面及影响药品质量的各种因素：任何程序、生产过程、设备、物料、活动、系统。 我国GMP附录一. 总则：药品生产过程的验证内容必须包括: 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： 灭菌设备 药液滤过及灌封(分装)系统,Dec 2006 12/10/2018,6,验证的内容,具体包括：

4、 公共设施的验证：厂房、HVAC、工艺用水、压缩空气、氮气 ，等等。 关键生产、检验设备的确认：制粒设备、压片、胶囊灌装、包装设备，等等。 制剂的各步工序 ：混合、干燥、终混、压片 /填充、包衣；配制 、洗瓶、灌封、灭菌，等等。 包装的各步工序：装瓶、铝塑罩包、贴签、装盒，等等。 关键程序/规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程（原料及成品)，等等。 计算机系统验证 其他：供应商的确认、运输过程的验证,Dec 2006 12/10/2018,7,验证的类型,按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以把验证分成四种类型： 预验证 （Prospective Validation) 同步验证 (C

5、oncurrent Validation) 回顾性验证 (Retrospective Validation) 再验证 (Re-Validation),Dec 2006 12/10/2018,8,验证的类型,预验证： 预验证系指在该工艺正式投入使用前或该产品放行之前，必须完成并达到设定要求的验证。 除特殊的原料生产工艺外，其他所有制剂及原料生产工艺及设备必须进行使用前的预验证。,Dec 2006 12/10/2018,9,同时验证： 在常规商品批次生产运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。 接受同时验证的前提（同时满足）： 此种

6、产品批次少。 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好； 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握 为此，在验证方案中，要明确规定在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。 应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。,验证的类型,Dec 2006 12/10/2018,10,验证的类型,回顾性验证： 指对已投入使用的生产工艺，通过对其积累的一定批次的历史数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。 回顾性验证限定于如下特殊情况的原料药生产的工艺验证： 在对照验证方案，对充分的历史数据进行

7、评价，并且影响成品质量的工艺过程没有改变之前，生产工艺（API）没有进行验证的。但同时满足： 有20批以上的数据 检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析 批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件 有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。 回顾性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。,Dec 2006 12/10/2018,11,验证的类型,再验证： 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。,Dec 2006 12/10

8、/2018,12,验证的类型,再验证： 在下列情况下需进行再验证： 关键设备大修或更换。 批次量数量级的变更。 趋势分析中发现有系统性偏差。 生产工艺或有关规程的变更。 程控设备经过一定时间的运行。 关键的工艺，即使在设备及规程没有变更情况下也要求定期进行再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装每年至少应作2次。,Dec 2006 12/10/2018,13,验证与确认,验证与确认 按照验证对象的不同，验证一般可以表述为： 确认 （Qualification）：对设备进行的验证活动， 验证：对工艺、程序进行的验证活动,Dec 2006 12/10/2018,14,验证与

9、确认,设备、系统的确认 设计确认 Design Qualification 指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。 安装确认 Installation Qualification： 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 运行确认 Operational Qualification 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验文件工作。 性能确认/Performance qualification 常指为证明 在一定的生产模拟条件下，设备的运行状况及生产出的产品能够满足既定的性能指标的一切活动。,Dec 2006 12/10/2018,15,WHAT 什么是,

10、WHY 为什么,验证的文件,Dec 2006 12/10/2018,16,验证的文件,工厂验证主计划 （Plant Validation Master Plan) 是规定工厂进行验证的统领性指导方案。是企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标即验证合格标准和实施计划。 验证主计划一般每年进行一次更新，以适应工艺、设备、程序等的变化。,Dec 2006 12/10/2018,17,验证的文件,工厂验证主计划 （Plant Validation Master Plan) 一般包括如下内容： 工厂的描述 项目的描述 每个制造工艺的历史及验证状态 要求进行确认的设施、设备目录

11、 要求进行工艺验证的工艺目录 （生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等）,Dec 2006 12/10/2018,18,验证的文件,工厂验证主计划 （Plant Validation Master Plan) 一般包括如下内容 （续）： 验证时间计划 验证活动的组织结构及责任 验证的方法及程序 再验证的要求 (根据时间、变更控制的要求） 验证的优先次序 （根据对产品质量、纯度、安全性、有效性的影响和危险程度） 验证中偏差的处理以及报告形式、内容等。,Dec 2006 12/10/2018,19,HOW 怎么做,WHAT 什么是,WHY 为什么,验证的文件,Dec

12、2006 12/10/2018,20,验证的文件,验证方案 （Validation Protocol） 验证方案是详细规定验证活动的责任人、验证方法、取样方案、可接受指标、结果评价等内容的系列文件。 全部参与验证的人员都要接收验证方案的培训。 较大的项目的验证方案通常称为验证计划；而较小的项目可以由单个方案所囊括。 验证只有在验证方案批准以后才能进行。,Dec 2006 12/10/2018,21,验证的文件,工艺验证方案的内容至少包括： 目标和范围 验证的策略及原理 验证小组的组成及责任 所用厂房、设施、设备目录及验证状态。 生产工艺的简单描述 验证中生产和检验所涉及的SOPs 验证的描述及

13、取样及检测计划 （BMR通常作为工艺验证方案的一部分） 可接受标准 验证批次的稳定性研究 验证批次的放行前提条件,Dec 2006 12/10/2018,22,验证的文件,验证报告 （Validation Report) 验证报告是对验证活动的全面总结。 只有验证报告草拟完毕，经规定人员审阅、批准后，验证工作才意味着完成。 通常用于记录生产过程的生产批记录也应作为验证报告的一部分进行归档。,Dec 2006 12/10/2018,23,验证的文件,验证报告的内容： 对照验证方案的要求，对所有验证活动的执行情况进行详细描述。 对照验证方案所预定的可接受标准，对所有结果进行评价。 IPC及其他检验

14、结果 所有记录 报告验证中所发生的偏差、变更及对其的相关评价、采取的行动及所作的调整。 稳定性研究的确认 对本次工艺验证情况的最终结论 验证批次的放行情况,Dec 2006 12/10/2018,24,工艺验证的具体要求 （I）,对新上市原料药（API）、所有制剂及两者所进行的主要变更而进行的验证必须是预验证。 回顾性验证仅适用于特殊情况的原料药生产的工艺验证。 回顾性验证不可以用于制剂产品的工艺验证 当生产批次很少时，可接受同时验证。但对验证完成之前放行的批次，要明确其先决条件。 一般要求对至少连续3批进行验证 验证批的批量应保持与计划的正常批量相同。,Dec 2006 12/10/2018

15、,25,工艺验证的具体要求 （II）,在验证中所涉及的公用系统、设备、计算机系统、生产环境、分析方法等必须经过确认、验证或维护，并证明符合要求。 生产所用的关键的仪器、仪表必须处于校正有效期内。 用于验证批次的原辅料必须经过检验并符合质量标准。 所有参与验证活动的人员都要经过必要的培训。 关键工艺步骤必须预先规定，并陈述其缘由。 关键参数及其限度必须在验证之前建立，并在整个验证中进行检测。,Dec 2006 12/10/2018,26,工艺验证的具体要求 （III）,生产批记录必须在验证前建立，并作为验证文件的一部分。 为了证明验证各阶段的产品质量，增加IPC检验是必要的。均一性检查（如适用）

16、要包含在验证的检验项目中。 如某一验证批失败了，必须进行全面的调查其根本原因，并做出修正和预防措施。只有修正、预防措施实施以后，才能进行再验证。 如果失败的原因与工艺无关，那么此问题批次可以排除在验证批次之外。可以追加另外批次，以达到要求的批数。 对已批准的验证方案所发生的偏差、变更都要做充分的调整、记录并批准。,Dec 2006 12/10/2018,27,验证中偏差的处理,必须要有预先批准的处理偏差的SOP 在验证过程中一般会有偏差的发生： 验证的执行中 数据的审阅中 要准确、完整地将观察到的偏差记录下来 偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅，并决定进一步的行动措施。 不能符合既定的验证指标 验证失败 非关键因素的偏差 恰当的书面记录和评价 方案在准备中出现的差错 充分的书面依据，以证明验证 结果符合实际的指标 对所有的偏差必须调查、评价并在规定的时间内了解。,Dec 2006 12/10/2018,28,验证中偏差的处理,Data 数据,Document 编辑整理,Within Specification 可接受标准,File 归档,Retest 复检