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1、1,偏差管理,赵红菊,2,提 纲,2010修订版GMP法规要求 要点解读 案例分析及常用调查工具应用分享 总结,3,药品生产质量管理规范（2010年修订）,第十章 质量控制与质量保证 第五节 偏差处理 第二百四十七条 各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百四十八条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 第二百四十九条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需
2、要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。,4,药品生产质量管理规范2010修订版,第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百五十一条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,5,要点解读,为什么要建立偏差处理程序 GMP关于偏差 偏差分类与范围 偏差调
3、查团队与要求 偏差处理流程及关键控制点 趋势分析,6,为什么要建立偏差处理程序,偏差的定义 偏差是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。（药品GMP2010年修订） 企业如何界定 任何偏离SOP、方法、标准、草案、批记录等。 偏差特点 非计划性偏差是潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划性事件 不可避免性非计划性事件不可避免发生 法规要求任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响(第二百四十九条),7,偏差是质量保证要素的重要因素之一,8,为什么要建立偏差处理程序,偏差管理的目的 出现偏差并不一定
4、意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差的严重程度，是否会影响产品质量，影响的程度，做出产品的处理决定，同时应提出整改及预防措施，避免同样问题出现。,9,GMP关于偏差,药品GMP（98年修订） 未涉及偏差管理内容，2008年药品GMP检查评定标准中首次涉及偏差管理，比较简单 2008年分别对我省33家大型、中型、小型口服制剂、注射剂、生物制剂企业偏差管理情况进行调研 不同类型企业偏差管理完善程度：注射剂生产企业生物制品生产企业普通制剂和原料药生产企业,10,11,导致偏差管理不完善的因素 法规局限 不要求所以不做 认识局限 偏差=不符合=缺陷 资源局限 重生产，轻质量
5、，管理者不够重视,GMP关于偏差,12,GMP关于偏差,EU Any deviation from instructions or procedures shuould be avoided as far as possible.If a deviation occurs, it should be approved in writing by a competent person,with the involvement of the quality control department when appropriate. ICH Any deviation from established
6、 procedures should be documented and explained. Critical deviations should be investigated, and the investigation and its conclusions should be documented.,13,GMP关于偏差,FDA 21 CFR 211.192 Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percenta
7、ges established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug pro
8、duct and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow up.,14,GMP关于偏差,药品GMP（2010年修订） 法律地位 强制 认识提高 逐步完善 习惯,15,GMP关于偏差,偏差管理的基础 有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（
9、指导文件）或标准 的基础之上的。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。,16,偏差管理范围及分类,偏差管理的范围 偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围如：在产品的接收、 生产、包装、检验、仓储等涉及产品质量的生产管理及质量管理的各项活动中产生的偏差。 偏差与CAPA的区别在于适用的范围不同。,17,偏差管理范围及分类,文件的制定及执行方面 物料接收、取样、储存、发放方面 生产、检验方面 环境控制方面 仪器、设备校准方面 生产过程数据方面 验证方面,18,偏差管理范围及分类,偏差分
10、类 根据偏差管理的范围 实验室偏差 任何与检验过程相关的因素引起的检验结果偏差，包括取样、样品存放、检验操作、计算过程等。实验室异常的检验结果包括OOS、OOT、OOE。 非实验室偏差（生产偏差） 排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。包括生产工艺偏差、非生产工艺偏差。,19,偏差管理范围及分类,生产工艺偏差 因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备、物料完全正确也不可避免。 非生产工艺偏差 因为操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。 企业比较重视OOS、
11、生产工艺偏差，忽视OOT、非生产工艺偏差,20,偏差管理范围及分类,实验室偏差与非实验室偏差的关系 实验室检验结果异常易于发现，当发现异常结果时应首先开展实验室内部的偏差调查，当实验室偏差可能性较小时，在实验室调查的任何阶段，均可启动非实验室偏差调查，尽可能降低偏差带来的影响。,21,偏差管理范围及分类,偏差分类 根据偏差对药品质量影响程度大小 次要偏差 属于细小的对法规或规程的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施。 主要偏差 属于较重大的偏离，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。 重大偏差 该类偏差
12、可能对产品质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品报废。必须进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防行措施。,22,偏差调查团队与要求,所有职员 所有相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备 识别偏差的能力 任何人出现或发现偏差必须立即报告 部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大 调查小组 由技术支持部门、质量部、生产及工程部等的专家组成应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识 开展偏差调查，整理收集调查的支持文件及记录 对偏差的影响程度进行分析，提出纠正及预防方案,23,偏差调查团队与要
13、求,质量部 质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠正预防措施（CAPA） 负责制定偏差管理文件，制定不同类型偏差的处理程序、时限 负责偏差调查过程中的沟通与协调 负责审阅、评估调查延期完成的合理性 管理层 提供调查及跟踪的必要资源,24,偏差调查团队与要求,25,偏差处理流程及关键控制点,生产偏差处理流程、超标结果调查流程 偏差处理记录 关键控制点 偏差识别 发动报告时限 初步评估 进一步的调查/调查工具的应用 调查结论 CAPA及项目跟踪 趋势分析,26,偏差处理流程及关键控制点,偏差识别 偏差的识别是偏差处理活动的起点。清晰明确的生产工
14、艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等是偏差识别的基础，一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。,27,偏差处理流程及关键控制点,发起偏差报告及时限 针对药品生产质量管理规范2010年修订版第二百五十条中“立即报告主管人员及质量管理部门”的要求，应在规程中给出“立即”的定义（例如：1个工作日之内进行报告，并发动偏差调查）。,28,偏差处理流程及关键控制点,发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管 紧急处理措施的制定及实施，并报告质量管理部门 质量管理部门初步评估 潜在的质量影响 潜在的药政法规的影响 潜在的验证的影响 潜在的市场行动/地区警告的影响 潜在的其他批次的影响
15、确定偏差类别 展开进一步调查 初始评估总结,29,偏差处理流程及关键控制点,主要或重大偏差进一步调查 成立调查组 调查工具的运用 5 why 鱼骨图（人、机、料、法、环） DMAIC（常用于调查根本原因，并寻求最好的解决方案；回顾性的调查） ,30,调查工具,5 why,31,31,片剂硬度因果关系图,取样,其它,料斗e,调查工具（鱼骨图）,32,调查工具,DMAIC D（Define） 界定找准要解决的问题 M（Measure）量测对关键质量指标进行量测 A（Analyze）分析运用多种统计技术方法找出存在问题的根本原因 I（Improve）改进是实现目标的关键步骤 C（Control）控制
16、将主要变量的偏差控制在许可范围。没有工作描述和过程程序就谈不上控制,33,偏差处理流程及关键控制点,偏差结论 根据“初始偏差信息”、“初始评估”、“进一步调查的结果进行综合的判断，并对此偏差作出评价： 判断对质量影响 判断对药政法规的影响 判断对验证的影响 判断对市场行动/地区警告的影响 判断对其他批次的影响 判断对稳定性研究的影响 判断影响范围的详情 偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）,34,偏差处理流程及关键控制点,制定纠正及预防措施 偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正行动要首先加以明确，纠正将对问题本身进行控制；在接下来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。 针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正和纠正预防措施（CAPA）的前提和基础。,35,偏差处理流程及关键控制点,调查组负责人提出实施计划 形成偏差调查报告 质量
