2013.1陈雷—工艺用水系统

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1、工艺用水系统 陈 雷 2013年1月,工艺用水系统,一、制药工艺用水的概念 二、工艺用水的使用 三、纯化水和注射用水标准 四、原水中需除去的物质 五、制药用水的制备 六、储存和分配系统,工艺用水系统,七、制水系统微生物的控制 八、制水系统验证 九、需要强调的问题 十、制水系统的检查要点,制药工艺用水的概念,一、制药用水 1、饮用水：天然水经净化处理所得的水 ， （符合GB5749-2006,2007年7月1日实施，菌落数100CFU/ml，小型集中供水或分散式供水 500个） 2、纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水， 不含任何添加剂， 符合药典指标要求;

2、菌落数100CFU/ml,制药工艺用水的概念,3、注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，符合细菌内毒素试验要求，必须在 防止细菌内毒素产生的条件下生产贮藏。符合药典的要求，菌落数10CFU/100ml 4、灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。制剂品种,工艺用水的使用,二、工艺用水的使用 要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求；同时要满足本国的有关药品 法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。 需要特别注意的是中国药典对无菌制剂均要求采用注射用水，如滴眼剂等。,工艺用水的使用,1、2010版GMP第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典的

3、质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。 2、 2010版GMP第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。,工艺用水的使用,3、附录 1 第五十条 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、 A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。,工艺用水的使用,4、附录 2：原料药 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 5、附录 5：中药制剂 第三十三条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。,工艺用水的使用,饮用水: 药品包装材料粗洗

4、用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用 水。可作为药材净制时的漂洗、制药用具 的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。,工艺用水的使用,纯化水： 非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次 洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触 非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；中药注 射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶 剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。非灭菌制剂所用饮片 的提取溶剂。不得用于注射剂的配制与稀释。,工艺用水的使用,注射用水： 直接接触无菌药品的包装材料的最

5、后一次精洗用水、无菌原料药精制 工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的 配料用水等。 配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精 洗。,纯化水和注射用水标准,三、纯化水和注射用水标准,四、原水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,四、原水中需除去的物质,1、电解质 各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量； 理想的纯化水（不含杂质）在25下的电导率为18.2兆欧.厘米（0.055 S/cm )； 水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越小。,四、原水中需除去的物质,2、溶解气体 水中的溶解气体包括

6、CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等； 3、有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量；,四、原水中需除去的物质,4.悬浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等； 5.微生物 包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,五、制药用水的制备,五、制药用水的制备,纯化水 原水必须符合国家的饮用水标准。 如果使用自备井或其它原水，定期法定检验。,物理方法： 澄清、沙滤、活性碳 化学方法： 加药杀菌、混凝、络合、离子交换等 电化学方法： 电凝聚,原水(饮用水),预 处 理,预处理,目

7、的： 1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 2.去除原水中过高的浊度和硬度,预处理设备： 原水中悬浮物含量胶高的需设砂滤（多介质）； 原水中硬度较高时，需增加软化工序； 原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭， 若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、 消毒装置； 原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交 换、反渗透的影响，需加氧化还原（NaHSO3) 原水中CO2含量高时，需采用加氯或臭氧，或 紫外线灭菌。,原水(饮用水),纯化 (脱盐),纯 化,典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等； PW的制备可在这一步结束；,预处理,纯化设备,纯化设备： 去离子装置应在线再生，酸、碱

8、的装卸、贮存、 输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐； 若采用反渗透装置，其进口处需安装35m过 滤器； 阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI装置，应设置定期的反洗装置；,通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设35m滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器. 紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外线灯管.,常用制纯化水的几种方案,预处理+RO+RO（国内“目前”常用） 预处理+RO+EDI（常用） 预处理+阴阳离子交换（10年前常用） 预处理+蒸馏 预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）,五、制药用水的制备,五、制药用水的制备,多效蒸馏

9、(或热压式） 安装有连续不凝性气体排放装置 出水安装取样口 主体材料316L 冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液 装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。 冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯。,五、制药用水的制备,安装出水电导率仪 安装出水在线TOC分析仪 安装出水温度表 纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度,典型纯化水系统综合配置图,系统中不使用除菌级过滤器，使用在工艺用水点。,呼 吸 过滤器,呼 吸 过滤器,呼 吸 过滤器,总有机碳,原 水,反 渗 透 水,去 离 子,UV,PW 储罐,UV,往使用点方向,回 水,TOC,2m,氯化 罐,砂 滤,

10、中间 储罐,中间 储罐,反渗透,絮凝剂,水箱,巴氏消毒器,R1,R2,R3,活性炭,活性炭,巴氏消毒器,典型的注射用水系统图实例,六、储存和分配系统,运行方式储罐运行方式,六、储存和分配系统,运行方式连续运行方式,六、储存和分配系统,管道连接方式串联,六、储存和分配系统,管道连接方式并联,七、制水系统微生物的控制,一、预处理和纯化系统控制微生物的方法有定期消毒、紫外光照射、氯。 1、定期消毒：热消毒、化学试剂消毒等。 热消毒： 80 以上，循环1-2小时。 化学试剂消毒：过氧化氢、碘、氨基化合物以及有机或无机的高 氧化性化合物。消毒时间是 0.5-4 小时。具体的药剂浓度、消毒时间需要根据特定

11、元件或设备 的特性确定。,七、制水系统微生物的控制,2、紫外光照射 紫外灯处理是很普及的控制微生物和消毒的形式，水以控制的流速暴露 在紫外灯下，紫外灯可以灭活微生物的 DNA，阻止复制并因此使细菌减少。,七、制水系统微生物的控制,3、氯 在市政水配送前或期间，经常使用氯消毒水。 分子氯对水纯化系统中的元件有不利影响。它会导致超滤和 RO 中使用的膜变质，尤其 是聚酰胺膜。尽管在饮用水中的氯浓度适当的情况下，它还是可以导致去离子树脂的降解、 脆化和失去产能（氧化率随树脂类型不同），树脂降解等。,七、制水系统微生物的控制,去除氯的主要方法：活性炭吸附 需要定期消毒碳床。消毒频率：每月或每周一次，热

12、法消毒（要么是蒸汽，要么 是 85 度以上的热水，用蒸汽时可用工业蒸汽，但通常是不用的）。,七、制水系统微生物的控制,二、储存分配系统控制微生物的方法：一是周期消毒灭菌，二是连续微生物控制 1、周期消毒灭菌：化学法、臭氧、巴氏消毒、纯蒸汽 化学法：5%过氧化氢、1%过氧乙酸 臭氧：可以周期性，也可以连续地使用臭氧消毒，臭氧的浓度要达到 1ppm,七、制水系统微生物的控制,巴氏消毒：工艺用水系统的周期性加热消毒被认为是非常可靠和有效的 ，最直接的消毒方法是加热分配系统中的循环工艺水至 803,并在验证的时间内保持此温度。 纯蒸汽：121、30min ，可用于纯化水和注射用水系统,七、制水系统微生

13、物的控制,2、连续微生物控制：“热”系统、 “冷”系统、臭氧、过滤、循环 “热”系统：2010版GMP第九十九条：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 “冷”系统：通常情况下,“冷”系统是在 4到 10，2010版药典附录规定是低于4。,七、制水系统微生物的控制,臭氧：前面已提到，主要用于纯化水系统 过滤：不提倡使用储罐后面的过滤，过滤器的前面的一侧细菌会繁殖,虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小,但最终在过滤器 后面一侧还会发现细菌。 循环：“流水不腐、户枢不蝼”，循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统

14、表面的机会 。,八、制水系统验证,制水系统验证过程 系统的设计确认(DQ) 系统的安装确认（IQ） 系统的运行确认（OQ） 系统的生产确认（PQ）,八、制水系统验证IQ,总体要求: IQ参与人员经培训 文件检查 图纸、材质证明检查 安装图检查,符合竣工情况 系统清单须完整 设备、仪表、设施符合预定标准 仪表经校正,八、制水系统验证IQ,11项内容 1、文件确认（从头到尾的文件） 2、管线图和连接图的确认 3、管道布局确认（管道路线和斜度） 4、设备组分确认 5、应用仪器确认 6、控制系统硬件确认,八、制水系统验证IQ,7、控制系统软件确认 8、与产品接触的材质确认 9、清洁管道确认（焊接和钝化

15、等） 10、安全确认 11、配套设施确认,八、制水系统验证IQ,OQ确认的条件 IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准 仪器仪表经校准 人员经过培训 设备日志、SOP到位,八、制水系统验证OQ,系统按技术标准运行，并满足操作参数的要求，应确认的项目： 1、设备参数测试 2、输入输出测试 3、报警和互锁装置的测试 4、功能性（计算机操作系统）测试 5、设备流速确认 6、环路流速测试（所有使用点同时使用）,八、制水系统验证OQ,八、制水系统验证OQ,PQ确认开始的条件：OQ已经圆满完成且OQ报告已经批准。 正式开始PQ之前，先对水质进行测试，以便发现问题及时解决，主要测试化学指标和微生物指标，测试点为

16、总出水口。 可视为OQ的最后工作。如果三阶段PQ，视为PQ-1,八、制水系统验证PQ,通常我们所说验证是指性能确认，分为初期验证和后期验证两部分。 证明：系统能持续生产出符合质量要求的水，并确保其消毒方式的有效性。,八、制水系统验证PQ,八、制水系统验证PQ,第二阶段（3-4个周期） 1、取样点和取样频率 储罐、总送、总回，每天取样，记录水温。 各使用点，纯化水每个周期取样一次，注射用水每天取样，记录水温。 按药典标准检验合格。,八、制水系统验证PQ,2、重新取样 在不合格点再取样一次 重新化验不合格项目 复检必须合格,八、制水系统验证PQ,第三阶段,八、制水系统验证PQ,八、制水系统验证PQ,纯化水：总送、总回、储罐每周全检一次，使用点每月轮检一次。 总回每天检测微生物限度。 注