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1、,胆汁淤积发病机制和治疗选择,陆 伦 根 上海交通大学附属第一人民医院消化科,,定义和概述,临床症状或体征而非疾病 胆汁形成减少和/或胆汁流障碍 临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸 在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP和GGT 升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症 类型 肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞 肝外胆汁淤积,Zollner G 12:1,胆汁的形成和分泌,Zollner G 12:1,胆汁淤积形成主要机制,胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化,陆伦根，曾民德.胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积 病毒性肝炎胆汁淤积 酒精或非酒精性
2、脂肪性肝炎 药物或胃肠外营养所致胆汁淤积 遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏 妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌 良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病 管壁发育异常：如先天性肝纤维化 血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病 肝硬化（各种原因）,胆管细胞性胆汁淤积,PBC、PSC及合并AIH重叠综合症 IgG4相关性胆管炎 特发性成人肝内胆管缺失症 管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征 囊性纤维化,药物性胆管病 移植物抗宿主病 继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张
3、症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,肝外胆汁淤积,胆系疾病 胆总管结石 先天性肝外胆管闭锁 胆总管/Oddi括约肌狭窄 胆管寄生虫,胆总管囊肿 肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫） 胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,胆汁淤积的病因,Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.,PBC: 原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎 CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的
4、慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,Paumgartner and Pusl. Clin Liver Dis 2008;12:53,胆汁淤积的代偿反应,胆汁淤积的结局,Bile acidsh,Bile acidsh,Apoptosis Necrosis,Bile acids Cytokines, chemokines,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paumgartner and Pusl, Clin Liver Dis 2008, 12: 53,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞
5、超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,肝硬化,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现 碱性磷酸酶升高 谷氨酰转肽酶升高 高胆红素血症 高结合胆红素血症 高胆固醇血症及黄色瘤形成 血清胆汁酸盐升高,肝外表现 瘙痒 疲倦 脂肪吸收不良所致脂肪泻 脂溶性维生素吸收不良 胆固醇吸收不良 骨质疏松,病史、体检,肝功能试验,ALP和GGT,B超、CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻
6、,手术、 内镜、 经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267 陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年,临床常见胆汁淤积性肝病,原发性胆汁性肝硬化（PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征 Ig G4相关性胆管炎 药物性胆汁淤积性肝病 遗传性胆汁淤积性肝病 妊娠期胆汁淤积性肝病 病毒性肝炎后胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆
7、管,Duodenum,小胆管的破坏,原发性硬化性胆管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞 性纤维化,药物性胆汁淤积性肝病(2009年EASL建议),诊断药物性胆汁淤积肝病（AP2ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（/C1）。肝活组织检查并非必需（/C2）。 即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(/C2)。因缺少对照性研究可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。,妊娠期肝内胆汁淤积,妊娠期瘙痒 血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高 除外其他原因的肝功能异常或瘙痒 产后血清肝功能完全
8、正常后，ICP的诊断即可得到确证,胆汁淤积治疗选择,去除病因和病因治疗 保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死 增加胆汁分泌和胆汁流 抑制肝纤维化形成和肝硬化发生,胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner and Pusl, Clin Liver Dis 2008, 12: 53-80,胆汁淤积治疗药物选择,熊去氧胆酸 S-腺苷蛋氨酸（思美泰） 皮质激素 其他：如核受体类药物和中药等,熊去氧胆酸(UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸 它是熊胆汁成分之一 化学结构为3，7二羟5胆烷酸 分子式为C24H4O4，分子量为392.6 正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 我
9、国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌,PBC: UDCA延缓纤维化进展,Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196-9,% 每年,PBC: 死亡和肝移植 ( 荟萃分析, 7个 对照研究, 共783 名患者),Shi et al., Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538
10、,%,p=0.02,p=0.03,Olsson et al., Gastroenterology, 2005;129:1464,PSC: UDCA与安慰剂的生存率比较,PSC: 超高剂量UDCA (n=150; 28-30 mg/kg),Lindor et al., Hepatology 2009,数量,S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞,增加胆汁的 流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成 恢复肝细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化 抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,SAMe,促进肝细胞复制、组织再生,恢复丙氨化作用,R
11、oncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒,肝外表现的处理（EASL),瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。 口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。 疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并
12、不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234,肝外表现的处理（EASL),骨质疏松症：流行病学资料支持补钙和增加维生素D摄入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。激素替代疗法对绝经后的女性有效。由于存在诱发肝细胞癌的风险，男性患者应避免使用睾酮。实验证据支持使用Bisphophonates（尤其Alendronate阿仑磷酸）治疗骨质疏松。 脂溶性维生素的替代治疗：应予以预防性肠外补充维生素K。建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但还没有得到普遍使用和推广,总 结,胆汁淤积是临床常见的 需结合病史、生化和影像学及组织病理学进行综合判断 病因治疗为主，可选用一些药物 肝外表现的处理,
