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1、肿瘤研究与精确医学 吴家睿吴家睿 中国科学院上海生命科学研究院中国科学院上海生命科学研究院 中国科学院系统生物学重点实验室中国科学院系统生物学重点实验室 上海科技大学生命科学与技术学院上海科技大学生命科学与技术学院 人类面临复杂性疾病的挑战 中国进入老龄化社会中国进入老龄化社会 1982：65岁以上的人口比重（岁以上的人口比重（%） 2010：65岁以上的人口比重（岁以上的人口比重（%） Science 2011, 333:581 Science, 2011, 331,1545 年龄是肿瘤等慢性病的主要危险因子年龄是肿瘤等慢性病的主要危险因子 肿瘤的研究面临巨大挑战肿瘤的研究面临巨大挑战 （万
2、人） 19711971年至今美国用于年至今美国用于 肿瘤防治方面研究经费肿瘤防治方面研究经费 多达多达20002000多亿美元多亿美元 发表了发表了156156万篇与肿瘤万篇与肿瘤 相关的研究论文相关的研究论文 2016年年1月月12日，日，奥巴马奥巴马在在国情咨文中宣布，将发起一项寻找国情咨文中宣布，将发起一项寻找 癌症治癌症治愈方愈方法的“登月计划”法的“登月计划”。 月日月日，奥巴马日签署总统备忘录，设立一个奥巴马日签署总统备忘录，设立一个 “白宫“白宫 抗癌登月计划特别小组”，由副总统拜登主导负责，成员包括抗癌登月计划特别小组”，由副总统拜登主导负责，成员包括 国防部国防部、国家卫生研
3、究院、国家癌症研究所等个政府机构国家卫生研究院、国家癌症研究所等个政府机构 的高级官员的高级官员。 国家卫生研究院在国家卫生研究院在2016年拿出年拿出1.95亿美元用于癌症研究。重点亿美元用于癌症研究。重点 支持：癌症预防与癌症疫苗研发、早期癌症检测、癌症免疫疗支持：癌症预防与癌症疫苗研发、早期癌症检测、癌症免疫疗 法与联合疗法、对肿瘤及其周围细胞进行基因组分析、加强数法与联合疗法、对肿瘤及其周围细胞进行基因组分析、加强数 据分享、儿童癌症研究等。据分享、儿童癌症研究等。 寻找治愈肿瘤方法的“登月计划寻找治愈肿瘤方法的“登月计划” 美国梦美国梦 Lets make America the c
4、ountry that cures cancer once and for all. （让美国成为一个彻底治愈癌症的国家）（让美国成为一个彻底治愈癌症的国家） 肿瘤具有高度异质性肿瘤具有高度异质性 Nature 2013, 501:338 基因组水平的肿瘤的异质性基因组水平的肿瘤的异质性 乳腺癌肿瘤的单细胞非同义点突变乳腺癌肿瘤的单细胞非同义点突变 Nature 2014, 512:155 Stromal genes Interferon signalling Oestrogen signalling Breast Cancer Cancer Res 2009, 69:809. 转录水平的肿瘤
5、异质性转录水平的肿瘤异质性 蛋白质水平的肿瘤异质性蛋白质水平的肿瘤异质性 从从95个结直肠癌（个结直肠癌（CRC）样本的蛋白质组鉴定出）样本的蛋白质组鉴定出796 单氨基酸变异单氨基酸变异(Single Amino Acid Variants，SAAVs) 对应于对应于SNP的的SAAVs有有526 全新的全新的SAAVs有有192 Nature 2014-9-18 肿瘤的异质性可能仍然被低估了肿瘤的异质性可能仍然被低估了 该该肿瘤肿瘤样本样本中携带了上中携带了上 亿个基因编码区的突变，亿个基因编码区的突变， 几千倍几千倍高高于以往估算值。于以往估算值。 虽然有许多虽然有许多突变存在于突变存在
6、于 所有分析样本所有分析样本中，中，仍有仍有 许多许多突变只在小于突变只在小于100100个个 细胞的小克隆中出现。细胞的小克隆中出现。 3.53.5厘米肝癌切片上厘米肝癌切片上286286个区域的序列分析个区域的序列分析 PNAS， 2015-11-11 复发肿瘤与原发的基因组具有很大的差异复发肿瘤与原发的基因组具有很大的差异 43个个神经管细胞瘤神经管细胞瘤 （medulloblastoma）患者）患者 的全基因组比较的全基因组比较 治疗后的比没有治疗的治疗后的比没有治疗的 突变增加了突变增加了5倍倍 超级突变者是超级突变者是 MB-REC-26/44 Nature 2016, 529:3
7、51 复发肿瘤由复发肿瘤由于单于单克隆克隆 选择发生了重大选择发生了重大的的遗遗 传变化传变化 在原发肿瘤中识别出在原发肿瘤中识别出 的很多潜在治疗目标的很多潜在治疗目标 不大可能存在于复发不大可能存在于复发 肿瘤中肿瘤中 复发肿瘤常常源于一个单克隆复发肿瘤常常源于一个单克隆 Nature 2016, 529:351 Treatment guide of potential surgical patients with metastatic colorectal cancer 慢性病通常按照临床指南进行治疗慢性病通常按照临床指南进行治疗 基于循证医学的治疗指南基于循证医学的治疗指南 循证医学（
8、循证医学（Evidence-based medicine）: 大规模随机对照临床试验（安慰剂，双盲测试）大规模随机对照临床试验（安慰剂，双盲测试） 统计性试验证据（统计显著性，中位数）统计性试验证据（统计显著性，中位数） 非个体化治疗非个体化治疗 治疗指南治疗指南 循征医学是不精确的医学循征医学是不精确的医学 Nature 2015, 520:609 基于系统生物学的精确医学基于系统生物学的精确医学 “碎片化碎片化”的分子医学的分子医学 复杂性疾病复杂性疾病 高通量生高通量生 物学研究物学研究 整体性分析整体性分析 与模型建立与模型建立 海量数据处理与分析海量数据处理与分析 提出假设并进行验证
9、提出假设并进行验证 系统生物学从整体角度研究复杂疾病系统生物学从整体角度研究复杂疾病 Genome Transcriptome Proteome Citric acid cycle Metabolome 系统生物学的核心：整合各种生物分子数据系统生物学的核心：整合各种生物分子数据 Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes Cell 2012, 148:1293 表型分析表型分析 血浆血浆 外周血单核细胞外周血单核细胞 186186- -400400天的组学数据整合天的组学数据整合 2011
10、年年11月月，美国国家研究理事会美国国家研究理事会（NRC）发布了题为发布了题为“迈向精迈向精 确医学确医学：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系” （Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease） 基于系统生物学的精确医学基于系统生物学的精确医学 Nature 2012, 489:220 生物医学生物医学知识网络知识网络 数据数据共享共享平台平台 个个 体体 患患 者者 基
11、因组基因组数据数据 疾病疾病数据数据 蛋白质组蛋白质组数据数据 代谢组代谢组数据数据 生生物物学研究学研究 临床研究临床研究 疾病分类体系疾病分类体系 有效有效知识知识 基于生物数据整合的精确医学路径基于生物数据整合的精确医学路径 2015年年9月月17日发布日发布 美国精确医学先导队列项目（美国精确医学先导队列项目（PMI） 百万美国志愿者人群百万美国志愿者人群 个人基本情况与基线调查数据个人基本情况与基线调查数据 个人健康状况监测数据个人健康状况监测数据 （基于可穿戴设备（基于可穿戴设备/ /家用设备）家用设备） 结构化的个人电子健康档案结构化的个人电子健康档案 非结构化的个人电子健康档案
12、非结构化的个人电子健康档案 个人的生物学样本数据个人的生物学样本数据 个人的社会化数据个人的社会化数据 健康化健康化(Wellness) 个体化个体化 (N-of-1) 整体化整体化 (Integration） 诊断与治疗的分离诊断与治疗的分离 精确医学精确医学 做正确的诊断做正确的诊断 循证医学循证医学 做正确的治疗做正确的治疗 理想的选择理想的选择 循循 证证 医医 学学 指南指南1 1 指南指南2 2 指南指南3 3 指南指南4 4 精精 确确 医医 学学 患者患者1 1 患者患者2 2 患者患者3 3 患者患者4 4 诊诊 断断 治治 疗疗 个体化的信息个体化的信息 群体化的知识群体化的知识 谢 谢！
