肿瘤化疗与化疗副反应

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1、肿瘤化疗及化疗副反应,40年代 第一个里程碑 氮芥治疗淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 50年代 第二个里程碑 合成CTX及5-Fu 有效抗肿瘤药物的合成 70年代 第三个里程碑 DDP和ADM进入临床 肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟,肿瘤内科学发展史( 20世纪 ),80年代 生物反应修饰剂 90年代 第四个里程碑 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现 生物治疗；基因治疗 2000年 第五个里程碑 分子靶向治疗,肿瘤内科学发展史( 20世纪 ),1933年 北平协和医院肿瘤科成立 （成员有金显宅、司徒展、Spies JW） 1952年 新中国第一个肿瘤科成立 （天津人民医

2、院，现名天津肿瘤医院） 1959年 我国第一个肿瘤内科成立 （日坛医院） 1974年 参加国际抗癌联盟（UICC） 1985年 第一届全国肿瘤化疗学习班（北京） 1988年 UICC肿瘤内科高级培训班 （北京）,我国肿瘤学发展,化疗的临床分类,根治性化疗 辅助性化疗 新辅助化疗 姑息性化疗 研究性化疗,对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗 近期目标：完全缓解 远期目标：无复发生存率 根据“一级动力学”原理要求： 联合化疗方案 机制不同、毒性不同、单药有效 足量足疗程 缩短间歇 尽量完全杀灭肿瘤细胞 仍需综合治疗,根治性化疗 （curative chemotherapy),原发肿瘤经手术或放

3、疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予 的全身化疗 目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移 消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞 生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤 体积小，更易杀灭 头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤,辅助性化疗 （adjuvant chemotherapy),对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在之前先行化疗。 目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期； 缩小手术范围，提高手术切除率； 消灭可能存在的微转移灶； 了解化疗对肿瘤的敏感性。 肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、NSCLC,新辅助化疗 (neoadj

4、uvant chemotherapy),对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。 目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。 应注意避免过度治疗使生活质量下降 全身化疗、腔内化疗、介入化疗等 晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌,姑息性化疗 （palliative chemotherapy),目的：探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗效 强调临床药物试验的GCP（good clinical practice)原则 循证医学,研究性化疗 （investigational chemotherapy),两个概念：诱导化疗和新辅助化疗,诱 导 化 疗： 对失去手术机会的晚期

5、患者，化疗 只能是唯一的治疗手段 新辅助化疗： 对于仍有手术机会的中晚期患者， 通过化疗达到降期、缩小手术范围 的目的,根治性化疗可治愈的肿瘤,绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎 急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 进展型和高度进展性非霍奇金淋巴瘤 Wilm瘤 胚胎性横纹肌肉瘤 睾丸癌 急性粒细胞白血病 Ewing肉瘤 小细胞肺癌 神经母细胞瘤 卵巢癌,根治性化疗有价值的肿瘤,惰性非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 慢性粒细胞白血病 多发性骨髓瘤,辅助性化疗有价值的肿瘤,肛管癌 结直肠癌 乳腺癌 膀胱癌 非小细胞肺癌 喉癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 基底细胞癌,辅助性化疗可能有价值的肿瘤,食管癌 鼻咽癌 其他头

6、颈部癌 胃瘤 宫颈癌 前列腺癌（激素）,（1）术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（期） 肺癌(A期) 卵巢癌 （3）不能手术的先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌 （4）放化疗同时进行 尤文氏瘤 肺癌 （5）化疗加靶向治疗 乳腺癌 NHL 大肠癌 肺癌,综合治疗可提高疗效,禁忌症适应症,禁 忌 征,妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳） 造血功能低下者，WBC3500，ANC1800，PLT万 PS40，严重恶液质，估计生存期月 合并严重全身疾病，或肝、肾、心、肺等重要脏器功能严重衰竭 感染，体温大于38 严重电解质紊乱 未获得病理学依据,

7、卡氏评分（Karnofsky，KPS）,一切正常，无不适或病征 90 能进行正常活动，有轻微病征 80 勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 70 生活可自理，但不能维持正常活动或工作 60 偶尔需要扶助，但大多数时间可自理 50 常需人帮助或医疗护理 40 生活不能自理，需要特别护理和帮助 30 生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险 20 病重，需住院积极支持治疗 10 病危，临近死亡 0 死亡,Zubrod-ECOG-WHO评分（ECOG ，ZPS）,0 活动自如，能无约束地进行发病前全部活动 1 体力活动受影响，但不用卧床，并能进行较轻或坐 着做的工作，如轻的家务，办公室工作 2 不用

8、卧床，生活亦能自理，但不能进行任何工作活 动，白天过半时间仍可行走坐立 3 生活能部分自理，白天过半时间要卧床或坐椅 4 完全失去活动能力，完全不能自理，强迫卧床或坐椅 5 死亡,适 应 征,造血系统恶性疾病，化疗为主要治疗手段者（白血病和淋巴瘤） 化疗效果较好的实体瘤，如绒癌和恶性葡萄胎等 实体瘤根治术或放疗后的辅助化疗 实体瘤的手术前的新辅助化疗 实体瘤的姑息性化疗 腔内化疗（癌性胸、腹和心包积液） 某些癌症所致的上腔静脉压迫症、呼吸道梗阻、颅内压增高等，可先期化疗后放疗,给药途径,静脉给药：静滴、静注、微泵持续 腔内注射：胸腔、心包、腹腔、鞘内、膀胱 动脉插管：肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉

9、 肌肉注射 口服 其他：瘤内、瘤周、外用,！腔内化疗药物选择,选用可重复使用，局部刺激小，抗 瘤活性好的药物。考虑腔内给药后AUC明 显比血浆AUC高的药物。,动脉插管化疗,动脉插管化疗肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉等置管治疗所辖区域肿瘤。局部动脉给药条件： （1）肿瘤局部侵犯为主，少远处转移； （2）给药动脉主要供应肿瘤组织； （3）所用药物局部摄取快全身灭活快。,联合化疗的原则,目的：增效、减毒、减少耐药性 单独使用有效 作用机制不同、作用时相各异 毒性不同 疗效相加或协同 选择各药物最佳剂量用法 经严密的临床试验证明有实用价值,剂量强度,剂量强度：疗程中单位时间内所给药物的剂量，mg/(m2

10、 w) 相对剂量强度：与一个标准方案相比而言 平均相对剂量强度：联合方案中几种药物相对剂量强度的平均值,主要适用于细胞毒性药物 减少每次给药剂量、或延长间隔时间，剂量强度会下降 对可能治愈的患者，尽量使用可耐受的最大剂量强度以 保证疗效，同时加强各类支持治疗，如G-CSF等,注 意 事 项,诊断明确 个体化治疗 随诊观察 注意药物不良反应,细胞生长比率（GF）不断按指数分裂增殖的细胞所占肿瘤全部细胞群的比例 增长迅速的肿瘤GF接近1（细胞死亡的比例较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间）对药物最敏感，药物疗效较好。,当肿瘤增大到一定时，生长比率减小，肿瘤倍增时间延长，生长曲线变平，大多临床可测量肿

11、瘤可能都处于这一时期，可能解释为何许多肿瘤倍增时间较长（30-300）天，此时很多药物疗效降低。,实体瘤的疗效评价,WHO化疗疗效评价标准,CR（complete response） 完全缓解 所有病灶全部消失，至少4周 PR（partial response） 部分缓解 缩小50以上，至少4周，任一不得增大，无新发病灶 (各病灶最大两垂径之乘积的总和） SD（stable disease）无变化 缩小小于50，增大小于25，至少4周，无新发病灶 PD（progressive disease）进展 至少一个病灶增大大于25，或出现新病灶 新出现胸腹水，细胞学阳性也为PD,Response Ev

12、aluation Criteria in Solid Tumors (RECIST),RECIST已成为目前国际肿瘤界采用的新标准. RECIST可以简要概括如下: 以肿瘤最长径(需20mm)为测量基线.治疗后,肿瘤最长径之和缩小30为部分缓解,增大20则为疾病进展.,双径测量法：最大两垂直径之乘积 单径测量法：最大径,化疗药物分类,按性质和来源分类 按对生物大分子的作用分类 影响DNARNA的生物合成 直接破坏DNA并阻止其复制 嵌入DNA中干扰核酸的合成 影响蛋白质合成 按对细胞增殖动力学的影响分类 细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物,1. 烷化剂 HN2 、CTX、CCNU 2.

13、抗代谢药 5-Fu、MTX、Ara-C 3. 抗癌抗生素 ADM、BLM、MMC 4. 植物药 VCR、VP-16、Taxol 5. 铂类 DDP、CBP、L-OHP 6. 激素类 三苯氧胺、甲孕酮 7. 其他类 DTIC,根据性质和来源分类,抑制二氢叶酸还原酶 MTX 抑制胸苷酸合成酶 5-FU 干扰嘧啶核苷酸合成及代谢 磷乙酰门冬氨酸(PALA) 抑制嘌呤核苷酸合成 6-MP 抑制核苷酸还原酶 羟基脲（HU） 抑制DNA多聚酶 Ara-C,影响核酸（DNA及RNA）生物合成,根据对生物大分子的作用分类,烷化剂 HN2 与DNA起烷化作用的抗生素 MMC 起烷化作用的植物药 农吉利碱 产生自

14、由基而破坏DNA结构的抗生素 BLM 作用于拓扑异构酶引起DNA断裂者 CPT 与DNA结合的金属化合物 DDP,直接破坏DNA并阻止其复制,根据对生物大分子的作用分类,放线菌素类 ACD 色霉素及光辉霉素类 蒽环类 ADM 人工合成的DNA嵌入剂 米托蒽醌,嵌入DNA中干扰核酸合成,根据对生物大分子的作用分类,干扰微管蛋白形成 VCR 干扰核蛋白体功能 三尖杉酯碱（HRT） 影响氨基酸供应 L-门冬酰胺酶（ASP） 调节体内激素平衡 各类激素,影响蛋白质合成的药物,根据对生物大分子的作用分类,抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂,细胞周期特异性药物（cell cycle specific agent

15、s, CCSA ）,根据对细胞增殖动力学的影响分类,M 期： 长春碱类（NVB、VDS、VCR）、喜树碱类、紫杉类 G1期： 肾上腺皮质类固醇、门冬酰胺酶 G2期： 博莱霉素、平阳霉素 S 期： 健择、 5-FU 、 MTX 、 阿糖胞苷,细胞周期特异性药物的特点： 1.仅对细胞周期某一时相起作用 2.只对增殖细胞敏感 3.对细胞周期时间和倍增时间较短、增殖比率较大的肿瘤有效 4.药物作用与时间呈正相关 5.剂量反应曲线是一条渐近线,D,R,宜小剂量、持续给药!,烷化剂、抗肿瘤抗生素、亚硝脲类、杂类,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, CCSA

16、）,根据对细胞增殖动力学的影响分类,氮芥、CTX & IFO 、马利兰 ADM 、Epi-ADM 、MMC 、柔红霉素、放线菌素D 卡氮芥、司莫司汀 DDP 、卡铂、草酸铂、DTIC,细胞周期非特异性药物的特点： 1. 对细胞周期中各个时相均有作用 2. 对增殖细胞和非增殖细胞均有杀伤能力 3. 对增殖比率较小、缓慢生长的肿瘤亦有一定疗效 4. 药物作用与剂量成正相关 5. 剂量反应曲线是一条直线,D,R,宜大剂量、间歇给药!,无论CCNSA或CCSA，对肿瘤的杀伤均服从一级动力学原理，即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞。 难有单一的理想药物彻底治愈肿瘤 强调联合化疗，综合治疗,影响抗癌药疗效的因素,药物的