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1、细菌耐药性对临床处方抗菌药物的影响,荆州市第一人民医院检验科 艾彪,抗感染药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,抗生素时代感染仍是 人类健康的重要威胁,IIIIIIII,新出现或“再出现”的感染性疾病,新病原体不断出现-HIV/AIDS、Hantavirus 新型克雅病（疯牛病）、环孢子菌病、隐孢子菌病 老病卷土重来-肺结核、疟疾、黄热病、登革热 免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性
2、肺炎 细菌耐药愈演愈烈 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!,抗生素的中国式滥用,中国 97% 的病毒性支气管感染患者使用了抗细菌药物,住院患者中，抗生素的使用率达到70%,外科患者更是几乎人人使用，比例高达97%,“ 滥用抗生素将使人类回到无抗生素时代”,全球关注的多重耐药菌,MRSA,VRE,产 ESBL 的肠杆菌科菌,CRE ( 产 NDM-1、KPC、IMP、VIM酶 ),MDRPA ( 多重耐药的铜绿假单胞菌 ),PDRA/MDRAB （泛耐药/多重耐药鲍曼不动杆菌）,多重耐药的结核分枝杆菌,全球耐药现状,细菌耐药性已成为日益严重的全球性公共卫生问题。,临床分离的葡萄球菌中，M
3、RSA的比例较高。,1997年日本首先报道了1例耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，随后美国也报道了2例。国内目前尚未发现。,2008年，首次在一名瑞典病人感染的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中确认了NDM-1酶的存在。,近年来非发酵细菌包括铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌等已成为全球医院内感染的重要病原菌。,抗生素的耐药发展，新药迅速耐药值得重视,抗生素发展时间表,达托霉素,1,甲氧西林,1,利奈唑胺,1,青霉素,4,四环素,5,头孢菌素,9,氮苯磺胺,9,氯霉素,11,氨苄西林,12,链霉素,14,万古霉素,44,0,10,20,30,40,50,临床使用到出现耐药的时间 ( 年 ),Clat
4、worthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548.,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 合理使用抗感染药物 加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,减少抗生素选择性压力,抗感染药物的临床应用,治疗性应用经验治疗 ： 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必
5、须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗： 确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,预防性应用：,（一）预防性应用抗生素的适应证,无法避免术中污染：胃肠道 呼吸道 女性生殖道 患者具有较多感染高危因素：高龄 营养不良 糖尿病 免疫功能低下（如器官移植） 感染后果严重的清洁大手术：开颅手术 心脏及大血管手术 门静脉高压症手术 使用人工材料的手术：人工关节置换术 人工心脏瓣膜置换和人工血管移植术 术前已发生污染的手术：开放性损伤,（二）合理选用预防药物,应选择相对广谱 杀菌活性强 安全及价廉的药物 头孢菌素被公认为最理想的预防用药 但第四代头孢菌素一般不用于预防
6、由于氨基糖苷类药物的耳 肾毒性较强 喹诺酮类药物在我国的耐药率高 两者均非理想的预防用药 对青霉素及头孢菌素过敏者 可用克林霉素单药或与氨曲南联用来替代 在术后频发耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的病区或医院 可选择性地给予万古霉素,（三）常见手术的预防用药选择,1可选用第一代头孢菌素的外科手术：颈部外科（含甲状腺）、乳房手术、腹外疝手术、周围血管外科手术、一般骨科手术、剖宫产（结扎脐带后给药） 2可选用第一代头孢菌素联合甲硝唑的外科手术：经口咽部黏膜切口的大手术 3可选用第一、二代头孢菌素的外科手术：胃十二指肠手术、心脏大血管手术 4可选用第一、二代头孢菌素及头孢曲松的外科手术：颅脑
7、手术、胸外科手术（食管、肺）、应用人工置入物的骨科融合术、关节置换术 5可选用第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟的外科手术：妇科手术（涉及阴道时联合甲硝唑） 6可选用第二代头孢菌素或头孢噻肟（可联合甲硝唑）的外科手术：阑尾手术 7可选用第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟（可联合甲硝唑）的外科手术：结、直肠手术 8可选用头孢哌酮+舒巴坦，哌拉西林/三唑巴的外科手术：肝胆系统手术,（四）常见手术的预防用药注意事项,围手术期预防性应用抗生素的给药时机极为关键，必须在术前给药，以保证在污染发生前，抗生素已在血清及组织中形成有效浓度，但通常不应早于术前1小时给药。 青霉素及头孢菌素类在全身麻醉诱导或
8、硬膜外麻醉穿刺时，即皮肤切开前约30分钟开始给药为佳。 对于择期结、直肠手术前肠道准备的用药与否尚存争议。既往常规做法为患者于术前连续3天或以上口服抗生素。现已明确，患者只需在术前1天开始口服抗生素（如新霉素、庆大霉素等），每2小时1次，共34次，即可在手术日将肠道细菌浓度降至最低，有效降低污染程度及感染几率。用药数日并无裨益，反而易引起肠道菌群紊乱。 必须保证有效抗生素浓度覆盖手术全过程。鉴于最常用的内酰胺类（头孢曲松除外）血清半衰期通常1.52小时，若手术持续3小时，需在术中追加给药。 抗生素应在30分钟内经静脉滴注，以确保迅速在组织中形成有效浓度。因口服或肌注抗生素的效果受个体差异影响大
9、，故不宜采用。 围手术期预防用药时间过长是外科滥用抗生素中最普遍、最突出的问题。大量临床研究表明，术后持续用药甚至用至拆线也无法进一步降低感染发生率。有感染高危因素（如糖尿病、高龄）者，可用药至术后48小时；术前已发生细菌污染者（如开放伤），可用药至72小时。,（五）特别注意,预防用药并非万能，无法替代精心的术前准备及精湛的手术技巧。外科医师应高度重视无菌操作，尽量避免术中污染，并尽量减少手术创伤及出血，切勿把预防感染的希望全部寄托于抗生素。,感染部位的病原学、抗菌谱 组织穿透性 体内特殊生理屏障：血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等 耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性/费用/效益,经验性
10、抗感染治疗药物选择,评价耐药病原体,重症感染耐药菌感染！,是否耐药菌？依据宿主相关因素 -高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院 -病人来源：社区、养老院、医院 -耐药病原体流行状况 是否重症?-依据临床表现 -氧和、血液动力学、肾功能 肠功能,联合治疗曾被成功地用于抗结核治疗用于减少耐药性 在HAP和医院获得性血流感染中也缺乏结论性证据 间接证据证明联合治疗可能有用 丹麦学者对19811995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株进 行了耐药性分析 结果肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟 喹诺酮类耐药性水平较低 (1%) 该地区经验性治疗中青霉素或氨基苄青霉素联合氨基糖
11、苷类占 94%。 提示联合窄谱抗菌药物长期使用可能有助于抑制对广谱抗菌药 物耐药,而且能有效治疗重症感染包括菌血症,联合用药减少耐药,ChristensenB, et al antibiotic resistance patterns among bulood culture isolates in a Dansis county 19811995。 J Med Microbiol 1999，48：6771,葡萄球菌属常规测试并报告的药物分组,A 组：阿齐霉素或克拉霉素或红霉素、克林霉素、,苯唑西林 ( 头孢西丁 ), 青霉素 , SMZ,B 组：达托霉素 , 利奈唑胺、泰利霉素 ,多西环素
12、, 四环素 , 万古霉素 , 利福平,C 组：氯霉素、环丙沙星或左氧氟沙星或氧氟沙星,、莫西沙星、 庆大霉素,U 组：罗米沙星、诺氟沙星、呋喃妥因、磺胺类,Clinical and Laboratory Standard Institution ， 2011 ， M100-s21,中国 CHINET 监测 2009 ：不同医院内 MRSA 的发生率,新疆医科大学,协和医院 40.3%,附属第一医院 47.0%,甘肃省人民,北京医院 78.3%,医院 54.2%,华山医院 74.1%,武汉同济医院,瑞金医院 62.5%,63.2%,浙大一附院,重医一附院,49.8%,61.9%,昆明一附院,广医
13、一附院,72.9%,33.6%,汪复等 . 2009 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 . 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.,SENTRY 监测项目（ 1997-2008 ）及中国 10 所医院,% resistance,GPRS 项目（ 2005-2009 ）中 MRSA 发生率的趋势,70,1997,1998,60,1999,50,2000,2001,40,2002,30,2003,2004,20,2005,10,2006,2007,0,Europe,Latin America United States,China,2008,2009,Regions,中国
14、 SEANIR 项目 : 14 所医院 MRSA 的分离率,肠球菌属常规测试并报告的药物分组,A 组：氨苄西林，青霉素,B 组：达托霉素，利奈唑胺，万古霉素,C 组： 庆大霉素， 链霉素,U 组：环丙沙星、左氧沙星、诺氟沙星，呋 南妥因，四环素,Clinical and Laboratory Standard Institution ， 2011 ， M100-s21,湖北多重耐药阳性球菌检出率（%）,MRSCN,PNSSP,MRSCN,MRSA,VRE,同济医院多重耐药菌发生率趋势 （革兰阳性球菌）,治疗 MRSA 的抗菌药,老的药 : 万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁,复方新诺明,新的药：
15、利奈唑胺、 替加环素（ Tigecycline ）,头孢吡普 （ Ceftobiprole ）,将上市：头孢洛林（ Ceftaroline ）,治疗 VRE 的抗菌药物,利奈唑胺,替加环素,肠杆菌科细菌常规测试并报告的药物分组,A 组,氨苄西林， 头孢唑林， 庆大霉素，妥布霉素,B 组,阿米卡星,阿莫西林 - 棒酸、氨苄西林 - 舒巴坦、,哌拉西林 - 他唑巴坦、替卡西林 - 棒酸，头孢哌酮 -,舒巴坦、头孢呋辛，头孢吡肟 , 头孢米诺，头孢美唑、,头孢噻肟或头孢曲松，环丙沙星 、左氧沙星,厄他培南、亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，哌拉西林 ,复方新诺明,C组 氨曲南，头孢他啶， 氯霉素 , 四
16、环素,U组 罗米沙星 或氧氟沙星，氟哌酸 呋喃妥因，磺胺类,沙门菌与志贺菌的报告方法,粪便中分离的沙门菌与志贺菌, 氨苄西林, 氟喹诺酮类, 复方新诺明,若为肠外分离沙门, 3 代头孢菌素, 氯霉素,腹部感染 SMART 监测项目,58 个国家 200 个监测点,亚太区 : 53,拉丁美洲 : 38,北美： 28,中东 : 25, 每年每个实验中心收集 100 株腹腔感染分离的革兰阴性杆菌, 每年收集 2 万多菌株,中国 SMART 监测中心,#,Hospital,#,Hospital,1,北京协和医院,12,中山大学附属第一医院,2,上海瑞金医院,13,中南大学附属湘雅医院,14,3,杭州邵逸夫医院,南京军区总院,
