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1、缺血性心脏病代谢治疗： 从基础到临床,目录,代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点 探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性 代谢治疗的临床应用进展,探讨心脏缺血疼痛的分子机制 从机械假说到化学假说的变迁,E.H. Colbeck M.D,Lewis T.,Lewis提出了缺血性疼痛是缺血引发的心肌内致痛物质释放所致的假说,Colbeck 提出缺血性心肌疼痛可能与心室壁扩张有关的观点,1903年,1932年,“化学假说”,“机械假说”,Heart Metab. 2004;24:57,腺苷是重要的心脏内源性疼痛介质,冠脉内注射,心房内注射,P=安慰剂,A=氨茶碱（腺苷受体拮抗剂）,Circula
2、tion. 1990;81:164-172,心房注射腺苷可引发胸痛，冠脉内注射腺苷可更有效的引起典型心绞痛,应用腺苷受体拮抗剂后， 可见明显的心绞痛症状减轻,n=22，稳定性心绞痛患者，均通过静脉注射腺苷，其中10例患者经左心房注射腺苷，7例经冠脉内注射。应用视觉类比量表（visual analog scale）评价心绞痛严重性,从腺苷到心肌代谢异常 心脏缺血性疼痛的重要机制,心肌缺血,心肌收缩,做功,心绞痛,细胞内 酸中毒,ATP,ADP,腺苷,腺苷A1受体,Fundamental & Clinical Pharmacology 17 (2003) 133145,Opie. L, et al
3、. Lancet, 1999, 353:768-769,心肌能量代谢改变是 心肌缺血最早期改变的主要表现,心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能 即受到抑制发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端,“,Lancet 1999;353:768769, L.Opie 教授,目录,代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点 代谢治疗机制探索：优化心肌能量代谢及其多效性 代谢治疗的临床应用进展,心脏是一个高耗能、低储备的器官,10万 次,6 公斤,每日心脏收缩,每日ATP消耗,仅供跑100米之需,心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少， 因此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的,心肌能量储
4、备,100 米,维持正常心功能15秒,心肌能量消耗,正常心肌能量代谢特征,低效途径：合成单位ATP需6.3分子氧,高效途径：合成单位ATP需5.6分子氧,葡萄糖氧化,脂肪酸氧化,约占心肌供能的70%,约占心肌供能的30%,FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白； CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白,心肌缺血时能量代谢异常特征,氧耗显著增加 ATP合成效率降低 能量储备显著降低 乳酸堆积、酸中毒 细胞内离子稳态失衡,心肌缺血时，心肌细胞葡萄糖氧化途径受抑制、脂肪酸氧化途径过度激活：,因此，促进刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，提高氧利用率和心肌能
5、量储备， 使心肌最大程度的适应缺血环境，可能是心肌能量代谢治疗的理想方案,优化心肌能量代谢药物治疗的探索历程,1978年 曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗,70年代初 一些基础研究证实磷酸肌酸/哌克昔林可能具有心肌保护作用,1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962年，极化液首次被用于治疗AMI,70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用 1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛 2000年，乙莫克舍被证实可能
6、具有改善人类心脏功能的潜在作用,1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率 1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能,1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29 Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22 Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849,1920,1950,196
7、0,1970,1980,1990,2000,心脏代谢治疗的探索历程,1988年 二氯乙酸被证实可能改善CAD患者心功能,2006年 雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛,不同代谢药物作用途径,Heart Metab. 2006;32:917,部分抑制脂肪酸途径是 目前应用最成熟、最广泛的代谢治疗,心脏脂质过量蓄积导致心脏脂毒性,明显肝毒性,作用机制尚未完全明确，尚未在中国上市,已在全球几十个国家上市，全球临床使用经验超过30年,Heart Metab. 2006;32:917 Heart Metab. (2011) 53:913,心脏能量代谢途径,选择性、部分抑制,Fundamental 27
8、:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,曲美他嗪（曲美他嗪）选择性抑制3-KAT酶，利用有限氧产生更多ATP,曲美他嗪优化能量代谢 使心肌能量储备提高33%,曲美他嗪优化能量代谢 使心肌能量储备提高33%,万爽力,氧化,特异性阻滞3KAT酶,3KAT,抑制2040%脂肪酸代谢,NADH2合成减少,NADH2对丙酮酸脱氢酶 抑制作用降低 促进葡萄糖代谢,乙酰辅酶A,心肌能量储备 33% ,Circulation Research. 2000;86:580-588.,乳酸,联合代谢治疗 缺血性心脏病的理想治疗方案,越来越多的证据提示曲美他嗪 除抗心肌缺
9、血作用外还具有多重疗效,抗心肌缺血 心肌保护,桡动脉内皮保护作用,优化骨骼肌能量代谢，提高PAD患者运动耐量,改善心肌能量饥饿 减轻心肌炎症、氧化应激反应 抑制心肌细胞凋亡,减轻肾缺血再灌注损伤 降低造影剂对肾功能的损伤,既往研究证实曲美他嗪具有,新近基础/临床研究提示曲美他嗪可,单一器官、单一脂代谢干预靶点,多器官保护、多作用靶点,曲美他嗪改善心功能不全患者 “能量饥饿”状态，改善左心功能,European Heart Journal. 2006;27:942,Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558,目录,代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点 探
10、索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性 代谢治疗的临床应用进展,曲美他嗪治疗进展：从基础到临床,维持肾脏线粒体功能,减轻PCI围手术期造影剂肾病风险,减轻氧化应激、抑制凋亡,延缓心肌重构/ 降低心衰住院率,改善骨骼肌能量代谢,提高PAD患者运动耐量,优化心肌能量代谢 提高心肌能量储备,降低心绞痛/ 心肌缺血风险,提高左心功能和生活质量,基础研究,临床研究,疗效不断被肯定 获益人群不断扩展：稳定性冠心病血运重建患者无症状心肌缺血,2011年，注明心脏代谢学家Mario Marzili教授牵头发表了一篇迄今为止规模最大的曲美他嗪荟萃分析，该分析比较了曲美他嗪与其他抗心绞痛药物的抗心肌缺血疗效，
11、弥补了抗心肌缺血药物间横向比较的空白,Cardiology 2011;120:5972,抗心绞痛/心肌缺血,Cardiology 2011;120:5972,meta分析，218项随机对照研究，n=19,028，心绞痛患者,曲美他嗪治疗进展抗心绞痛疗效 与各种抗心绞痛药物相当,曲美他嗪改善稳定性冠心病患者 运动耐量与其他抗心绞痛药物相当,Cardiology 2011;120:5972,*研究使用的是标准化疗效值（size effect），即使用120s作为标准差，即下方横坐标的1.0,0.5指代60s。*这里指二氢吡啶类CCB,抗心绞痛/心肌缺血,当疗效不相上下时， 安全性成为抗心肌缺血药物
12、选择的关键,长期耐受性不佳,低血压,水肿,代谢紊乱,偶有轻微 不良反应,传统血流动力学药物,曲美他嗪,抗心绞痛/心肌缺血,曲美他嗪安全性优 联合用药更放心,抗心绞痛/心肌缺血,Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454,n=94，PCI患者，在-受体阻滞制治疗的基础上予曲美他嗪或安慰剂治疗12周,曲美他嗪显著减少PCI术后心绞痛复发,TRIMPOL II研究,P 0.01,平均每周心绞痛发作次数,4,3,2,1,0,美托洛尔 +曲美他嗪,美托洛尔 +安慰剂,45%,心绞痛发生率,7.2,12.4,曲美他嗪,对照组,n=306，CAD患者，术前随机予曲美他嗪或安慰剂治疗
13、，并持续用药3年,2010 ESC年会 论文摘要,P 0.05,血运重建,曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作,糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,37%,42%,无症状心肌缺血 发作次数/24h,无症状心肌缺血发作 总时间min/24h,P0.01,P0.01,Int J Cardiol. 2007;120:79,与基线相比变化比例（%）,无症状心肌缺血,最新Meta分析提示： 曲美他嗪可延缓LVD患者左室重构进程,Rosano 2003 Tuu
14、nanen 2006 Vitale 2004 汇总,有利于曲美他嗪,有利于安慰剂,左室收缩末期直径 绝对值变化,P 0.0001,6.67 mm,左室收缩 末期直径,-5,0,5,10,-10,有利于曲美他嗪,有利于安慰剂,左室舒张末期直径 绝对值变化,P 0.0001,6.05 mm,左室舒张 末期直径,-5,0,5,10,-10,16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者,J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,心功能不全,代谢治疗获益贯穿心血管事件链的始终,1 Rev Clin Esp. 2005,205:57 2 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005,4:CD003614 3 Curr Med Res Opin. 2004;20:1447 4 Heart. 2011;97:278,心肌代谢异常参与心脏缺血性疼痛过程，是心肌缺血早期特征性病生理改变 部分抑制脂肪酸代谢途径是目前应用最广泛、证据最充分、临床经验最丰富的代谢治疗 以曲美他嗪为代表的代谢类药物不仅具有抗心肌缺血疗效，还具有改善心功能、改善PAD患者运动耐量等多重作用 曲美他嗪与传统抗心绞痛药物疗效相当，且安全性更优，是抗心肌缺血联合治疗的理想之选,小结,谢 谢,
