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1、病毒性肝炎的肝外表现及损伤,2,概述,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。按病原学分类，目前已经确定的有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。我国是病毒性肝炎的高发区，尤以乙型肝炎为多，而肝炎病毒除了引起肝脏的病变外，还可直接或间接引起机体其他多个脏器或系统的损伤和病变，在这里做一些阐述。,3,常见的肝外表现,发热 皮肤损害 关节的病变 循环系统改变 对消化系统的影响 血液系统的表现 内分泌系统 神经系统的影响 肾脏的损伤等,4,1 发热,多以急性病毒性肝炎为主，在发病初期发热多见，重型肝炎患者可为高热。 原因可能为:(1)病毒感染或病毒刺激机体的免
2、疫系统所产生的免疫反应;(2)肝细胞坏死引起;(3)肝功能障碍，使代谢功能改变，导致发热。,5,2 皮肤病变,最多见的为皮疹，尤其是痤疮样皮疹，少数表现为荨麻疹、斑丘疹、出血性紫癜、色素沉着或色素减退、非黄疸性皮肤瘙痒等。其他如毛细血管扩张也较多见。,6,3 关节肌肉疼痛,急性乙型肝炎患者可发生于大关节周围的肌肉、腓肠肌，可以出现酸痛并有压痛，血清和关节滑液中多可检出HBsAg。双膝关节及指关节轻度肿胀，无关节畸形，可随肝炎的症状好转而缓解。,7,乙肝患者出现肌肉酸痛的原因主要还是因为乙肝患者的肝功能异常，其分析如下： 一、乙肝患者肌肉酸痛，可能与肝脏的排泄胆汁出现异常有关。影响到胃的功能，对
3、食物消化吸收减弱，而如果维生素E的吸收遇到了障碍，很容易引起肌肉营养不良，出现乏力症状，维生素E能增强肌肉阻止对低氧的耐受。胆汁排泄不畅，胆盐堆积，抑制胆碱脂酶的作用，引起神经和肌肉结合的生理功能紊乱，使作用神经传导介质的乙酰胆碱在释放后不能及时破坏，较长时间作用肌肉，使肌肉兴奋过度而转入抑制，造成身体乏力易疲劳。,8,二、乙肝患者肌肉酸痛，可能与肝脏的糖代谢异常有关：糖类等营养物质都是在肝脏内分解和合成，糖类代谢的中间产物是乳酸，当糖类代谢异常时，乳酸在肌肉组织中堆积，肌肉出现酸困，同时人体功能不足，导致出现乏力。,9,4 循环系统,常见的有心肌炎、心包炎。机制主要是有两个途径:一是病毒的直
4、接攻击，二是由于免疫复合物导致的免疫损伤，病毒直接对心肌细胞的攻击引起心脏损害，心脏淋巴细胞的浸润及心肌纤维的混浊肿胀、空泡变性。慢性心肌损害可能与自身免疫反应有关，系免疫复合物沉积在相应部位、激活补体，导致炎性细胞浸润引起病变。 也可表现为急性心功能不全、心源性休克的症状，随后出现病毒性肝炎的临床表现。另外，高胆红素血症可引起心电图异常、低血压及心力衰竭。,10,5 消化系统,溃疡病和胃黏膜病变 各型病毒性肝炎均可引起，但最多见于慢性乙肝、慢性丙肝患者，表现为慢性胃炎、胃溃疡、食管炎。发生肝炎肝硬化时，病变将会加重。原因可能为:(1)由于侧支循环的建立，导致胃部淤血、水肿，供血及供氧不足，致
5、使其修复能力下降;(2)白蛋白合成显著减少，导致血浆低蛋白血症，一是使局部水肿更加明显，二是使修复所需的蛋白质原料减少;(3)肝脏合成的免疫因子减少，使胃黏膜局部的免疫功能降低;(4)肝功能严重受损时，其解毒及屏障功能明显受损，内毒素不能有效地被清除，使胃黏膜进一步受到损害;(5)高胆红素、氮质血症也可以使胃肠道黏膜充血水肿。,11,胰腺炎 ：各型病毒性肝炎均可引起，多表现为间质性胰腺炎，主要表现为腹痛、恶心、呕吐及轻、中度发热，血和尿淀粉酶显著升高，且持续时间较长。原因除了病毒直接侵害和免疫损伤外，胆汁的质与量的改变、胆汁反流进入胰腺，也可引起急、慢性胰腺炎。,12,胆囊炎和胆石症 ：其发生
6、比率较高，各型病毒性肝炎均可发生，其胆囊壁病变以胆囊壁增厚和呈双边影或明显增厚、胆囊萎缩为主。其预后多随肝病的恢复而逐渐恢复。但重型肝炎及肝硬化患者的胆囊病变恢复较差。,13,6 血液系统,并发血液系统病变较为多见，其机制为病毒直接侵害骨髓干细胞，导致其基因损害或变异。也可通过激发自身免疫反应使血液细胞受损而遭破坏。病毒可选择性的侵犯有核红细胞，使其数量减少。白细胞培养可见多种染体异常，细胞有丝分裂受抑制。其结果是影响细胞的分化和生存能力。肝脏和骨髓的某些细胞成分属同样的来源，可能具有相同的抗原决定簇，当发生自身免疫性反应时肝脏和骨髓可同时受累，表现为血小板减少、白细胞减少、贫血，再生障碍性贫
7、血及溶血性贫血。,14,7 内分泌系统,肝脏是某些激素的靶器官，同时体内多种激素都是在肝脏代谢、降解、转化和清除。当肝脏出现病变时，就会出现多种激素的代谢紊乱。如糖代谢紊乱致血糖升高，称为肝性糖尿病，相反，也可出现低血糖、水钠潴留、低钾。另外，男性可有睾丸萎缩、血中睾酮减低，有不同程度的性功能低下，单侧或双侧乳房增生肿大。女性患者可发生月经紊乱。肝脏又是甲状腺激素储存和代谢的主要脏器，可发生甲状腺激素水平的异常，突出表现在T3的降低，即所谓“低T3综合征”。此外，肝炎可导致胆汁酸分泌减少，影响维生素A的吸收，可能生发夜盲、眼干、皮肤干燥，严重者可引起角膜软化。,15,8 神经系统,病毒性肝炎较
8、易引起神经系统功能紊乱，如过度兴奋、易怒、失眠、多梦和早醒。也可有嗅觉、味觉和听觉的障碍，甚至无菌性脑膜炎、脑炎、周围神经、格林-巴利综合征，重型肝炎可发生脑水肿、肝性脑病。慢性肝炎除了可发生脑功能异常外，还有广泛的脑组织退行性病变，出现智力减退、共济失调、发音困难、震颤、强直等。严重者可发生“肝性脊髓病”。,16,肝性脊髓病又称门-腔分流性脊髓病，是肝病并发的一种特殊类型的神经系统并发症，以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征，脊髓侧索和后索脱髓鞘病理改变为主。本病多发生于肝硬化失代偿期，肝功能减退和门静脉高压症表现突出。多数患者有反复的上消化道出血、门-体静脉分流术和脾肾静脉吻合术后。多见于手术或自
9、然形成门-腔循环分流，大多数病例与肝性脑病并存，往往脊髓症状被严重脑病的意识及运动障碍所掩盖而不能做出诊断，直至病理检查时才发现脊髓后索、侧索的脱髓鞘改变。无手术史者，常有明显的腹壁静脉曲张，提示已自然形成了门-体静脉分流。,17,1.进展较快的肝性脊髓病多有转氨酶增高、白蛋白下降、球蛋白升高等肝功能异常。慢性起病者以血氨增高为重要的实验室特征，但血氨水平与脑-脊髓损害的严重程度并不呈平行关系。 2.脑脊液大多正常，有的蛋白质轻度或中度增高。 3.血清铜蓝蛋白、维生素B12、叶酸及梅毒血清检查正常。 4.肝豆状核变性并发痉挛性截瘫的患者，在裂隙灯下或肉眼尚可见角膜K-F色素环，血清铜蓝蛋白血清
10、氧化酶及血清总铜量减少，血清直接反应铜量及24小时尿排铜量增加等铜代谢的异常。 5.肌电图检查显示上运动神经元受损表现。脑电图可见轻中度弥散性异常。 6.脊髓MRI有助于排除其他脊髓病变。,18,9 泌尿系统,病毒性肝炎引起泌尿系统病变最多见的是肾炎。可引起膜性、增殖性、混合性或系膜增殖性肾炎，各型病毒性肝炎均可引起，主要症状有血尿、蛋白尿和管型尿。其发病机制为肝炎病毒抗原与机体产生的相应抗体发生反应，形成中分子免疫复合物，容易沉积在肾小球基底膜，使血管通透性增加，渗出蛋白质和血细胞。由于补体可促进血小板聚集，在肾脏的入球动脉和肾小球血管内形成血栓，引起肾脏的血液循环障碍，进一步加重肾脏的损害
11、。慢性病毒性肝炎还可引起肾小管酸中毒，主要表现为多饮、多尿、乏力、恶心、呕吐、低钾和骨软化，系自身免疫反应。,19,10 呼吸系统,常见的有间质性肺炎、反应性胸膜炎、肺水肿等。当慢性肝病时，肺部受损比较严重，即所谓“肝肺综合征”。其发病机制为肺动脉高压、肺内分流、血管扩张、肺动脉肌层增厚，使通气血流比率失调，导致动脉血氧饱和度降低，引起低氧血症。当有大量腹水时，会出现运动性呼吸困难、紫绀、杵状指(趾)、PaCO2 降低，pH升高，发生呼吸性碱中毒。急性乙肝的患者，较多见急性胸膜炎，一般认为急性胸膜炎系乙型肝炎免疫复合物所引起，也有慢性乙型肝炎并发胸膜炎。,20,11 其他,(1)干燥综合征;(
12、2)对妊娠的影响;(3)少见的扁平苔癣、冷球蛋白血症、血色病、溃疡性结肠炎、流涎等。,21,丙型肝炎常见的肝外表现,22,概述,HCV不止与肝脏疾病有关，而且在肝外，特别是在PBMC中复制 首个大型多中心对慢性HCV感染的研究表明，39%的患者就医时至少有一种肝外表现 目前已经报道的与HCV感染有关的肝外表现至少有36种 与HCV感染高度相关：特发性混合性冷球蛋白血症、膜增生型肾小球肾炎 、迟发性皮肤卟啉症 ；可疑相关： 非霍奇金淋巴瘤、干燥综合征、扁平苔藓、肺间质性纤维化、甲状腺炎、其他。,23,肝外表现的可能发生机制,1.HCV为嗜肝病毒，但也可在非肝组织内复制（如外周血细胞、唾液腺、肾、
13、皮肤、骨髓、胃黏膜、脑脊液等）肝移植后HCV感染的复发也支持HCV可在肝外复制； 2.由于HCV的淋巴细胞嗜性：大多数肝外表现具有淋巴增生或自身免疫性疾病的特点； 3.HCV的包膜蛋白E2可以与一种细胞膜蛋白CD81结合.在B细胞上，CD81与CD19、CR2、MHCII类分子存在联系，当HCV与CD81结合后，可激活上述分子形成的复合物，降低抗体产生所需的抗原阈，使B细胞反应性增高，导致在骨髓和肝脏中形成产生II型冷球蛋白的优势B细胞克隆，这可能是HCV感染易合并MC的机制； 4. HCV基因组上的一些位点可以与一些细胞内的蛋白结合。这些证据提示，HCV本身的复制可能在肝外表现的发生中起重要
14、作用，但确切的机制仍需进一步阐明。,24,丙型肝炎常见的肝外表现,一、特发性混合性冷球蛋白血症 当血中含有冷球蛋白时便称为冷球蛋白血症。冷球蛋白是指温度低于30时易自发形成沉淀，加温后又可溶解的免疫球蛋白。不包括冷纤维蛋白原、C反应蛋白与白蛋白的复合物和肝素沉淀蛋白等一类具有类似特性的血清蛋白质。根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：型是单克隆冷球蛋白，型和型是混合性冷球蛋白。,25,大多数冷球蛋白血症患者无症状，较多见的是高粘滞综合征症状如疲劳、虚弱、皮肤和黏膜出血、视力障碍、头痛以及各种各样的其他神经症状，10%25%的患者表现为特发性混合性冷球蛋白血症临床综合征，即以关节痛，雷诺氏病，紫癜和
15、虚弱为特点的系统性血管炎，并可能出现外周神经炎和膜性肾小球肾炎。有些病人的主要表现是反复发生的细菌感染。体格检查可发现全身淋巴结肿大、紫癜、肝脾肿大、视网膜静脉明显充血和局限性狭窄。实验室检查可发现贫血、血清蛋白电泳出现典型的M峰。骨X线检查可显示骨质疏松。,26,治疗的中心是应用干扰素，大多数病人对于干扰素治疗有效，但不幸的是，80%停药后复发。,27,二、扁平苔藓,扁平苔藓又名扁平红苔藓，是一种发生于皮肤、粘膜的慢性炎症性疾病，病因未明，其典型皮损为散在或融合性多角形暗红色到暗紫红色丘疹、瘙痒明显。 该病的发病率为0.5%-2%，以女性和30-50岁年龄组多见。,28,29,30,31,病
16、因,病因不明，目前有以下几种学说 1.感染学说：1948年有人认为扁平苔藓可能是螺旋体 引起，但未证实，60年代有人认为细菌可能是病因，也有人认为可能是病毒或霉菌感染引起。 2.精神因素：精神创伤、忧伤、紧张、植物神经功能失调、血管舒缩张力降低均可能影响本病的发生。 3.遗传：有人报道307例扁平苔藓有4例与家族有关。13例大疱型有7例与血统有关，亦有祖孙三代同患扁平苔藓的报告。,32,病因,4.药物：许多药物能引起扁平苔藓，常见引起的药物 有链霉素、灰黄霉素、氯化喹啉、阿的平、砷剂等。 5.身体过敏 6.慢性疾病：如结核病灶被处理后，扁平苔藓皮损好转或消退。,33,病因,7.内分泌异常：甲状腺、肾上腺和脑下垂体功能异常而发病。 8.与某些系统病有关：如肝脏病、糖尿病等。 9.酶的异常：皮肤内葡萄糖6磷酸酶结构上可能有异常。,34,口腔扁平苔藓,三型： 1.普通型：损害周围粘膜正常，无症状或稍有不适。 2.充血型：充血局部敏感或疼痛。 3.糜烂型：有刺激性疼痛或自发痛，少数有水疱，下唇、舌和颊粘膜处可发生鳞癌。,35,36,37,分
