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1、多基因遗传病,(Disease of polygenic inheritance),多基因遗传性状,身高,肤色,体重,多基因遗传的定义和特点,一种遗传性状受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有加性效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genetic inheritance）。,多基因遗传病,多基因遗传病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到几对呈共显性的微效基因，各微效基因的作用有加性效应。,多基因病的形成有复杂的病因，既涉及到遗传基础，又需要环境因素的作用才发病。,（一）数量性状的遗传,PKU患者、携带者和正常人PA
2、H的活性,质量性状,质量性状（qualitative character）：在一个群体中的变异分布是不均匀的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著,质量性状,（一）数量性状的遗传,变 员 数,正常个体,舒张压 60 90 mmHg,数量性状,（一）数量性状的遗传,数量性状（quantitative character）：在一个群体中的变异分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量或程度上的差异，而无类型或本质的差别,数量性状,（一）数量性状的遗传,数量性状的遗传基础也是基因，是两对以上的等位基因 这些基因的遗传方式是孟德尔遗传，基因之间没有显隐性的区别，是呈共显性 每对基因是微效
3、基因，有累加效应 数量性状除受多基因遗传基础影响外，也受环境因素影响。,（二）多基因假说,亲代 极高个体 极矮个体 AABBCC AABBCC,子1代 中等身高 AABBCC,子2代,中等身高 AABBCC,多基因遗传的特点,两个极端变异(纯种)的个体杂交后，子1代都是中间类型，但也存在一定范围的变异，这是环境因素影响的结果 两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分是中间类型，但变异范围比子1代更为广泛，有时会出现近于极端变异的个体。这里，除环境因素外，微效基因的分离和自由组合对变异也有一定的影响 子一代随机杂交的群体中，变异范围广泛，但大多数个体近于中间类型，极端变异的个体很少（回归现象
4、）。 多基因遗传的基础和环境因素对这些变异的产生都有作用,多基因遗传的特点,人群中，约1 % 患染色体病 约35 % 患某种单基因病,约1520 % 患某种多基因病,多基因病发生率高于单基因病，因而危害更加严重，一些常见病,（三）多基因遗传病,脑积水,多基因遗传病,精神分裂症,（三）多基因遗传病,1. 多基因病包括一些常见的畸形和常见病，发病率大多超过1/1,000；,2. 多基因病的发生有一定的遗传基础，常表现有家族倾向。,3. 多基因病的遗传基础不是单基因，患者同胞的再发率不是1/2或1/4，只有110。,1、易患性与发病阈值,易患性(Liability)： 多基因病中，遗传基础和环境因素
5、共同作用决定一个个体易于患病的可能性。,易患性变异在群体中呈正态分布。 在一个群体中，易患性有高有低，大多数人呈中等水平，即接近平均值，易患性很高或很低的个体都很少。,（三）多基因遗传病,1、易患性与发病阈值,易感性(Susceptibility)： 多基因病中，由多基因遗传基础决定的发生某种多基因病风险的高低。,（三）多基因遗传病,易患性变异超过某一点的个体将患病。 阈值(Threshold)代表在一定环境条件下，发病所必需的、最低的易感基因的数量。 阈值效应使连续分布的易患性被分成两部分，即健康者和患者。连续变异的数量性状在阈值部位起了质的变化。,1、易患性和发病阈值,（三）多基因遗传病,
6、1、易患性与发病阈值,一个个体的易患性是无法测量的，只能根据其所生子女的发病情况进行粗略估计。,（三）多基因遗传病,正态分布曲线中与关系,均数（） 正态分布曲线下面积 以正态分布的标准差（）作为衡量单位,（三）多基因遗传病,多基因病的群体易患性正态分布曲线中与关系,根据正态分布曲线下的总面积为1（100），可推算均数（）加减任何数量标准差（）的范围内，曲线与横轴之间所包括的面积占总面积的比例。 在 1个标准差（）范围以外的面积占31.72%，左侧和右侧各占约16% 在 2个标准差（）之外，面积分别为4.54%、2.3% 在 3个标准差（）之外，面积分别为0.26%、0.13%,群体发病率,多基
7、因遗传病的易患性正态分布曲线下的面积为总人数，其易患性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即群体发病率 从群体发病率可以得出阈值距离均数有几个标准差 群体发病率估计阈值与易患性平均值之间的距离,由群体发病率估计群体的易患性平均值,群体发病率低（说明群体中致病基因数量少）；易患性平均值距离阈值远；则该群体的易患性低。 群体发病率高（说明这个群体中引起本病的基因数量多）；易患性平均值距离阈值近；则该群体的易患性高。,问 题,先天性房间隔缺损的群体患病率为0.1%，估计其群体易患性平均值的情况? 精神分裂症的群体患病率为1，估计其群体易患性平均值的情况?,2、遗传率,遗传率(Heritabili
8、ty) ：多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度。一般用百分率(%)来表示。,遗传度=100%， 遗传度70%80%，控制环境因素较难控制发病 遗传度30%40%，控制环境因素较容易控制发病 遗传度=0 ，,完全由遗传决定的,完全由环境因素决定的,（三）多基因遗传病,一些常见多基因病的遗传度,病 名 遗传度（%） 群体发病率（%） 唇裂腭裂 76 0.17 先天性畸形足 68 0.1 先天性幽门狭隘 75 0.3 脊柱裂 60 0.3 无脑儿 60 0.2 先天性心脏病（各型） 35 0.5 精神分裂症 80 1.0 糖尿病(青少年
9、型) 75 0.2 原发性高血压 62 48 冠心病 65 2.5 消化性溃疡 37 4 支气管哮喘 80 4,遗传度的估算,（一）Falconer公式,根据先证者亲属发病率和一般人群的发病率计算遗传度,若缺乏一般人群发病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组，以先征者亲属和对照组亲属发病率计算遗传度。,b：患者亲属对患者易患性的回归系数,r：亲缘系数,（一）遗传度(h2) Falconer公式,1、从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传度,Xg一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xc对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag一般
10、群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数 r亲属系数 ar先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数 qg一般群体发病率 qc对照亲属发病率，Pc=1- qc qr先证者亲属发病率,遗传度的估算,1、从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传度,群体发病率为0.001,100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值,1、从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传度,一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值,1、从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传度,(3.090-1.838)/3.367=0.37,0.37/0.5=74%,b
11、：患者亲属对患者易患性的回归系数,r：亲缘系数,（一）遗传度(h2) Falconer公式,2、从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率,江苏启东调查结果：肝癌一级亲属6591人，359人发病，q=5.45%，对照组5227名一级亲属，54人发病，q=1.03%。,q=5.45%， X=1.603 q=1.03%，X=2.315 a=2.655 P=1-q=10.0103=0.987 b=0.2654 h2=b/r=0.2654/0.5=0.53=53%,2、从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率,根据遗传度越高的疾病，一卵双生（MZ）的患病一致率与二卵双生（DZ）的患病一致率相差越
12、大。,患病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的频率。,（二）遗传度(h2) Holgiger公式,对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67，双卵双生子的同病率为5。代入上式：,（二）遗传度(h2) Holgiger公式,3、多基因病遗传的特点,发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但系谱不符合任一种单基因病的遗传方式，同胞发病率远低于1/2或1/4，即不符合AD、AR、XD或XR 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同
13、的发病风险。这与AR不同，AR患者的双亲和子女不发病，为肯定的携带者，同胞的发病风险为1/4 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率越低的病种越明显。这与AD亲属级别降低一级，发病风险降低1/2不同 近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR显著 发病率有种族(民族)差异，表明不同种族(民族) 的基因库是不同的,某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险,发 病 风 险 一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属,疾 病 群体发病率,唇裂腭裂 0.001 400 40 7 3 足内翻 0.001 300 25 5 2 神经管缺损 0.002 8 2 先天性髋关节脱臼 0.002
14、 200 25 3 2 先天性幽门狭窄 0.005 80 10 5 1.5,4.多基因病复发风险的估计,复发风险与该病的遗传率和一般群体发病率的高低有密切关系,f ：患者一级亲属发病率；：群体发病率,条件： 0.11 遗传度：70 80%,斜线为遗传率,消化性溃疡 群体发生率4%，遗传度35% 公式f=20% 图f=8%,查表法,复发风险与该病的遗传率和一般群体发病率的高低有密切关系,患病人数越多，则后代发病风险愈高,多基因病的发病在一定的环境条件下，可视为微效基因的加性作用超过阈值而致。 因此，生育患儿越多，说明这对夫妇所携带的易感基因越多，他们虽然都未发病，但其易患性更为接近阈值，由于多基因的加性效应，复发风险将相应增高。,多基因的累加效应与再发风险,在多基因病中，基因加性效应还可反映在病情的程度上。如果一对夫妇所生患儿的病情比另一对夫妇的患儿更严重，则也说明他们因带有较多的易感基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时发病风险也将相应增高。,患者病情越严重，后代复发风险增高,多基因的累加效应与再发风险,单侧唇裂患者 （带易患性基因少）,唇裂遗
