医疗器械产品注册技术审评报告基因测序仪

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1、 1 1 / 1818 受理号：CQZ1700334 医 疗 器 械 产 品 注 册 技 术 审 评 报 告 (境内) 产品中文名称：基因测序仪 产品管理类别：三类 6840 申请人名称：武汉华大智造科技有限公司 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 医 疗 器 械 技 术 审 评 中 心 2 2 / 1818 目目 录录 基本信息 3 一、申请人名称 3 二、申请人住所 3 三、生产地址 3 产品审评摘要 4 一、产品概述 4 二、临床前研究摘要 5 三、临床评价摘要 11 四、风险分析及说明书提示 16 综合评价意见 18 3 3 / 1818 基基 本本 信信 息息 一、申请人

2、名称一、申请人名称 武汉华大智造科技有限公司 二、申请人住所二、申请人住所 武汉市东湖新技术开发区高新大道 666 号武汉国家生物产业基 地项目 B、C、D 区研发楼 B2 栋 三、生产地址三、生产地址 武汉市东湖新技术开发区高新二路 388 号武汉光谷国际生物医 药企业加速器 3.1 期 24 栋 4 4 / 1818 产品审评摘要产品审评摘要 一、产品概述一、产品概述 （一）产品结构及组成（一）产品结构及组成 基因测序仪由主机、基因测序仪控制软件（主机内嵌集成，版 本号：V1）组成，其中主机包括主体架构、操作系统主机、光学系 统、XYZ-平台、芯片平台、气液系统、电子控制系统、试剂存储系

3、统、电源系统、显示系统。 （二）各模块主要功能（二）各模块主要功能 主体架构为仪器提供固定支撑；操作系统主机负责仪器控制， 数据采集与处理，数据存储功能；光学系统负责测序芯片荧光信号 图像采集；XYZ-平台实现测序芯片扫描需要的运动及自动对焦功能； 芯片平台负责测序芯片与管路的连通、芯片的温度控制及调平；气 液系统负责为仪器完成生化反应提供必要流体及气体支持；电子控 制系统负责仪器电子系统的调度与控制；试剂存储系统提供试剂存 储的环境；电源系统提供仪器运行需要的各种电源；显示系统为实 现用户交互显示的界面；控制软件实现对仪器部件的检测及仪器流 路的清洗和维护的功能，执行不同类型测序流程（任务）

4、 、监控仪器 的部件状态及对仪器的配置。 （三）产品适用范围（三）产品适用范围 该产品采用联合探针锚定聚合测序技术，在临床上用于对来源 于人体样本的脱氧核糖核酸（DNA）进行测序，以检测基因序列， 这些基因序列变化可能导致疾病或疾病易感性。该仪器在临床上仅 5 5 / 1818 限于与食品药品监督管理部门批准的体外诊断试剂以及软件配合使 用，不用于人类全基因组的测序或从头测序。 （四）型号（四）型号 BGISEQ-50 （五）工作原理（五）工作原理 基因测序仪采用 DNA 纳米球（DNA Nanoball，DNB）以及联 合探针锚定聚合（Combinatorial Probe Anchor S

5、ynthesis，cPAS）测 序核心技术，使用一种经过特殊表面修饰的规则阵列芯片，每个修 饰位点仅固定一个 DNA 纳米球， 阵列芯片修饰位点的间距均一， 可 保证不同纳米球的光信号不会互相干扰，从而提高信号处理的准确 性。 通过仪器液路系统将测序试剂和带有不同发光波长的荧光标记 探针泵入测序芯片流动室， 每个 DNA 纳米球每个测序周期只结合一 种荧光标记物，再由激光器激发荧光基团发光，不同荧光基团所发 射的光信号被互补金属氧化物半导体(Complementary Metal Oxide Semiconductor, CMOS)相机采集。 之后规则阵列芯片上的光信号经过 处理后由随机软件转

6、换成数字信号，传输到计算机进行处理，以获 取待测样本的碱基序列信息。 二、临床前研究摘要二、临床前研究摘要 （一）产品安全性指标（一）产品安全性指标 1.基因测序仪安全要求： 符合 GB 4793.1-2007、 GB 4793.9-2013、 6 6 / 1818 YY 0648-2008 和 GB7247.1-2012 的要求； 2.基因测序仪电磁兼容要求：符合 GB/T 18268.1-2010 和 GB/T 18268.26-2010 的要求； 3.基因测序仪环境试验要求： 符合 GB/T 14710-2009 中气候环境 试验 I 组，机械环境 I 组的规定。 （二）产品性能研究（二

7、）产品性能研究 1.样本类型的验证 对如下常见样本类型进行了验证，包括血清、血浆、福尔马林 固定石蜡包埋（FFPE） 、单细胞、宫颈脱落细胞。涵盖对人基因组 DNA、细菌与病毒基因组 DNA 的检测。 2.变异检测的研究 （1）检测单核苷酸多态性（SNP）和插入缺失（InDel）时，采 用基因测序仪对炎黄人类基因组参考 DNA 进行测序，获取 100X 深 度的原始数据与 hg19 参考基因组进行比对，然后进行变异检测，将 变异结果与标准变异数据库进行一致性分析，数据显示对单核苷酸 变异检出准确性为 91.75%；对插入缺失变异检出准确性为 93.93%； （2）检测无义突变、截短型移码突变、

8、2bp 以内剪接突变、起 始密码子丢失、多聚 N（poly N）突变、纯合缺失时，采用基因测序 仪对炎黄人类基因组参考 DNA 进行测序， 在 6 个位点检测中， 基因 测序仪检测结果与 Sanger 检测结果一致性 100%；同时，在单个或 多个外显子缺失/重复类型突变检测中，基因测序仪准确检出已经公 开确认的外显子缺失。 7 7 / 1818 结论：基因测序仪可以对 SNP、InDel、无义突变、截短型移码 突变、2bp 以内剪接突变、起始密码子丢失、单个或多个外显子缺 失/重复、polyN 突变、纯合缺失的突变类型进行检测。 3.测序数据质量控制的研究 采用基因测序仪（BGISEQ-50

9、）检测“测序仪性能评价用脱氧核 糖核酸国家参考品”，该测序仪的测序通量为 10.3Gb、序列数量为 257M，满足测序通量大于 7.2Gb、序列数量大于 160M 的企业内部 数据质量控制要求。 4.准确度的研究 （1）采用“测序仪性能评价用脱氧核糖核酸国家参考品”进行检 测，每个样本分别检测多次，比对准确性在 99.06%-99.72%范围， 准确度结果均符合要求。 （2）采用“基因测序仪准确度企业参考品”进行检测，对同一个 参考品检测多次，比对准确性在 99.32%-99.46%范围，准确度结果 符合要求。 5.精密度的研究 （1）采用“测序仪性能评价用脱氧核糖核酸国家参考品”进行检 测，

10、精密度结果符合要求。 （2）采用“基因测序仪精密度企业参考品”进行检测，对同一个 参考品检测多次，变异系数（CV）在 0.04%-0.07%范围，精密度结 果符合要求。 6.检测的上/下限研究 8 8 / 1818 （1）插入突变和缺失突变检测的上/下限研究：选取炎黄人类 基因组参考 DNA 进行外显子测序，过滤原始数据后与 hg19 参考序 列进行比对和 InDel 变异检测分析。结果表明：基因测序仪对插入 突变检测上限为 24bp，下限为 1bp；对缺失突变检测上限为 21bp， 下限为 1bp。 （2）突变频率检测的下限研究：FFPE 样本中突变频率越低越 难检出， 越高越容易检出， 因

11、此采用已知 FFPE 样本中的 E746-A750 缺失突变进行检测下限研究。结果表明：基因测序仪对该类缺失的 突变频率检测下限为 2%。 （3）GC 含量检测的上/下限研究：选取炎黄人类基因组参考 DNA 进行外显子测序，过滤原始数据后进行与 hg19 参考序列进行 比对，挑选出能与参考序列完全比对上的测序片段。结果表明：基 因测序仪对 GC 含量检测上限为 86%，下限为 10%。 （4）PolyN检测的上/下限研究：选取炎黄人类基因组参考DNA 进行外显子测序，过滤原始数据后与 hg19 参考序列进行比对，挑选 出能与参考序列完全比对上的测序片段。结果表明：基因测序仪对 PolyN 的检

12、测上限为 9bp，检测下限为 5bp。 7.临床应用项目的研究 为评估基因测序仪在临床检测方面的性能，分别挑选了 5 类具 有代表性的项目， 其中人基因组 DNA 检测包括染色体变异 胎儿染 色体非整倍体（T21、T18、T13）检测项目、胚胎植入前染色体非 整倍体检测项目 、单核苷酸突变（EGFR/KRAS 基因突变联合检测 9 9 / 1818 项目） ；病原体基因组 DNA 检测包括病毒鉴定分型 人乳头瘤病毒 （16、18 型）核酸分型检测项目 、病毒耐药基因位点（乙型肝炎 拉米夫定 rtL180M 位点突变检测项目） ，研究内容包括提取方法、临 床应用项目企业参考品的符合性、交叉反应物

13、和干扰物质以及临床 样本的研究。 （1）提取方法的研究 各应用项目分别采用相应的提取方法进行研究，结果表明，研 究的提取方法均适合临床项目的应用。 （注：提取方法的研究不适用 于胚胎植入前染色体非整倍体检测项目） 。 （2）企业参考品的符合性研究 各应用项目分别采用各自的企业参考品（包括准确度或阴/阳性 参考品、特异性、重复性、精密度、检测限参考品）进行研究。结 果表明，检测性能符合企业参考品要求。 （3）交叉反应物质和干扰物质的研究 各应用项目分别验证了常见的不同浓度的交叉反应物质和干扰 物质。结果表明，不影响其在基因测序仪（BGISEQ-50）上的正常 检出。 （4）临床样本的研究 各应用

14、项目分别采用具有统计学意义的临床样本进行验证，结 果符合要求。 8.仪器的局限性 （1）基因测序仪（BGISEQ-50）不用于人类全基因组的测序或 1010 / 1818 从头测序。 （2） 目前该测序仪仅对胎儿染色体非整倍体 （T21、 T18、 T13） 检测项目、胚胎植入前染色体非整倍体检测项目、EGFR/KRAS 基 因突变联合检测项目、人乳头瘤病毒（16、18 型）核酸分型检测项 目和乙型肝炎拉米夫定 rtL180M 位点突变检测项目的性能进行了研 究。但该仪器作为通用测序平台，可进一步在其上开发其他临床检 测项目，这些项目与之配套使用时需进行全面评价，对应的体外诊 断试剂和软件须得

15、到食品药品监督管理部门批准。 （三）产品有效期和包装（三）产品有效期和包装 申请人提供了有效期的验证报告，验证试验为加速老化试验， 包括产品稳定性和包装完整性。 根据有效期影响因素表，从合理可预见的最严格的应用场景出 发，对使用该产品的影响因素进行寿命评估及测试，为保证使用者 的安全和临床应用中检测的准确性，确定该产品有效期为 7 年。包 装经环境试验验证，符合运输和贮存要求。 （四）软件研究（四）软件研究 该产品按照医疗器械软件注册技术审查指导原则的要求， 提交了软件描述文档和软件版本命名规则声明。 软件完整版本号由四部分组成，软件版本命名规则遵循风险从 高原则，即不能区分重大软件更新和轻微

16、软件更新则按照重大软件 更新处理，不能区分增强类软件更新和纠正类软件更新则按照增强 类软件更新处理（表 2） 。 1111 / 1818 申请人提交的软件描述文档符合要求。 表 2.软件版本说明 发布版本号 完整版本号 更新内容 V 1 V1.0.0.434 第一个发布版本 （五）其他（五）其他 无。 三、临床评价摘要三、临床评价摘要 临床评价依据医疗器械临床评价指导原则 ，通过“同品种医 疗器械临床试验和临床使用获得的数据进行分析评价”进行。 （一）同品种医疗器械信息摘要（一）同品种医疗器械信息摘要 1.同品种医疗器械“基因测序仪（BGISEQ-500）”的信息摘要 预期用途：该产品采用联合探针锚定聚合测序技术，在临床上 用于对来源于人体样本的脱氧核糖核酸（DNA）进行测序，以检测 基因变化，这些基因变化可能导致存在疾病或易感性。该仪器在临 床上仅限于与国家食品药品监督管理总局批准的体外诊断试剂以及 仪器配套随机软件配合使用，且不用于人类全基因组的测序或从头 测序。 结构组成：基因测序仪由主机、控制主机（IPC）及基因测序仪 控制软件（V