急性卒中预防与治疗决策

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1、损伤控制:急性卒中的预防和治疗决策 CME http:/www.medscape.org/viewarticle/826786 Gregory W. Albers医生: 晚上好, 欢迎光临。我 是来自加州斯坦福大学斯坦福卒中中心的 Greg Albers。非常荣幸能见到大家，并且高兴地看 到各位在此次欧洲卒中大会上，度过紧张的一 天会议之后，仍然渴望获得更多的信息。正如 大家所看到的，我们优秀的演讲嘉宾今晚也安 排了精彩的内容同大家分享，即 “损伤控制: 急性卒中的预防和治疗决策”。 我们将要讨论的是大家所关注的一系列紧密相 关的话题, 而且也会展示该领域的不少最新资 料数据。 来自哈佛医学院

2、的Rost 医生会分享新 型口服抗凝药的临床试验；我们也将在急诊医 师的视角里，来自密苏里州圣路易斯市华盛顿 大学医学院的Panagos医生会分享从急诊医师 角度出发的一些与脑出血密切相关的决策；随 后，我将介绍一下抗栓治疗的历史以及在目前 进行的新的临床试验中的进展；最后，我们团 队成员,Werner Hacke医生会主持本次讲座的闭 幕环节。 本次讲座同时着眼于卒中的预防和治疗。我们 将分享很多房颤所致的卒中以及一些新的药物, 不过,我们同样也会讨论非心源性卒中。 事不宜迟, 我们将请出第一位讲者，来自哈佛 医学院麻省总医院的Rost 医生，他将与我们探 讨新型口服抗凝药的近期临床试验。

3、第一部分. Albers 医生的引言/Rost 医生的演讲 Natalia S. Rost医生,公共卫生硕士: 能够代表心 肌梗塞溶栓治疗团队（TIMI）开始今晚的讲 座，我感到无上光荣； 也感谢本次大会组织 者的诚挚邀请, 使我有机会和大家分享最新的 新型口服抗凝药的临床试验结果以及对急性卒 中的预防和治疗上的一些见解。不管是在马萨 诸塞州波士顿的布里格姆妇女医院、哈佛医学 院，还是作为ENGAGE AF-TIMI 48临床试验的 临床事件委员会评委等，我非常荣幸能在TIMI 团队里工作。 很高兴今晚我并不需要花费太多时间跟大家介 绍房颤的卒卒中险。众所周知, 房颤的确成为 了当今世界老龄化

4、人群的最新的流行病种, 数 据显示，高达2% 的美国人和欧洲人患有房颤 动,这一状况也是全世界范围内 4% 的发病率的 写照。虽然当前有六百万的欧洲人和两千三百 万的美国人患有房颤，然而在未来的50年里,这 一数据很可能会像我们预计的那样加倍, 即会 有将近一千六百万美国人和一千二百万欧洲人 患上房颤，这归因于心肌梗塞预后会有更高的 生存率, 以及人类寿命的延长和全球人口的老 龄化。所有和卒中打交道的人都知道, 由于房 颤而引起心源性栓塞的患者, 其卒中的风险明 显高于其它原因所致的卒中, 该风险有时可达5 倍之多,而且这种类型的卒中的预后更差。由于 房颤是可预防卒中的头号原因, 因此，我们便

5、 有必要采取切实措施来协助房颤病人远离卒中 的危险。1 绍房颤的卒中风险。众所周知, 房颤的确成为 在从左到右这3名患者中,大家能看到很大的心 源性栓塞所致的卒中在早期便出现了出血性转 换，在CT扫描和血管造影上也显示了这些血 块。我们很难用静脉溶栓治疗对付这些血块， 即便是动脉内治疗也常常无法修复, 并且这些 治疗往往伴随着神经科医生都很害怕出现的大 范围卒中。 作为麻省总医院的一名医生，我认为我有责任 从历史的视角给大家介绍与房颤有关的卒中。 在1949 年和1951年间，C. Miller Fisher 医生在波 士顿城市医院跟随Raymond Adams 医生做神经 病理学研究员时，第

6、一次把房颤和大面积的心 源性栓塞所引起的卒中联系在一起。那是在某 天的下午,他在病理实验室注意到3名患有较大 的心源性栓塞所致的卒中患者发生了明显的出 血性转换, 他首次把这些出血性转换伴随出现 的梗塞和房颤病史的患者缺乏材料堵塞之间联 系起来。在1972年，C. Miller Fisher给柳叶刀主 编写信， 建议口服抗凝剂华法林来治疗慢性房 颤。2 后来, C. Miller Fisher 和Phil Wolf医生在弗雷明 汉心脏研究的工作把慢性房颤引发心源性卒中 的流行病学支撑放在一起,3这就是著名的”5倍 卒中风险”的来源3。正是弗雷明汉心脏研究 把慢性房颤和卒中的危险联系了起来, 因

7、而在 心脏病临床试验中掀起了口服抗凝血剂与安慰 剂或阿司匹林相比较的浪潮。 这就是著名的“5倍 这些试验确实也显示了包括阿司匹林和华法林 在内的任何抗栓治疗在预防与房颤有关的卒中 中是非常有效的。4 在2007年的一篇Meta分析中，包含了 6个比较 华法林和安慰剂有效性的临床试验，从中大家 能够看到华法林的总体疗效要明显胜过安慰 剂，它使卒卒中险总体下降了 64% 5。正是由 于该项研究，将口服抗凝药作为降低房颤患者 卒中风险的治疗金标准引起了公众的关注。理 所当然地，在世界范围内都在广泛地使用华法 林, 但是尽管我们给病人使用华法林，我们也 深知其不足之处，比如华法林的起效和减效均 有延迟

8、性，另外，有时由于华法林代谢有遗传 差异导致了不可预知的反应，还有，华法林的 治疗窗相对狭窄，且它与其它药物以及食物间 均有潜在的的相互作用，导致监测个案时会出 现各种问题,包括高出血率和慢逆转性。 几十年来，正是这些与使用口服抗凝剂华法林 有关的问题促进了新型药物研究，也促使当今 不少的新型口服抗凝药为人所知。抗凝和心房 颤动风险有关的研究之间确实存在着这样一个 枢纽。 这个图表显示了直至 1993年, 我们已经进行了 6项大规模的华法林和安慰剂比较的临床试验, 基本上分析了将近3000名患者的资料。5截至 2009年, 我们有4项新型口服抗凝剂和华法林的 临床试验, 这是这一领域的金标准,

9、 目前处于研 究的患者总数将接近72,000 例。6-9 我将向你们展示一些当前使用的新型口服抗凝 剂药代动力学和药效学的研究结果和比较结 果，包括:达比加群,利伐沙班,阿哌沙班和依度 沙班。 大家知道,达比加群是 IIa因子的直接抑制剂或 者凝血酶抑制剂, 而利伐沙班,阿哌沙班和依度 沙班是Xa 因子的抑制剂。他们的药代动力学 和药效学模式完全不同, 主要的不同在于生物 利用度，例如， 达比加群仅有很低的生物利用 度而利伐沙班的生物利用度在这些药物中是最 高的。另外，他们要达到最高血药浓度需要的 时间相似,但不同的药物所需的时间范围仍然存 在差异。再有，各药物的体内分配量有很大的 不同,其中

10、，依度沙班的分配量最大。对于与蛋 白质的结合率，利伐沙班与阿哌沙班是最高。 而尽管所有药物的半衰期非常相似,但他们的肾 脏清除率却迥异,其中 达比加群的肾脏清除率 最高， 利伐沙班/阿哌沙班次之，依度沙班则 仅为 50%。这些药物在细胞色素P450 (CYP)系 统中的代谢也存在着显著差异，达比加群不在 P450系统内代谢，依度沙班在P450系统内只有 小部分残留, 而利伐沙班则高度参与CYP系统内 的代谢。10-15 在药物的转运方面，他们都是结合在P-转运糖 蛋白上进行转运的。事实上, 由于他们都是P-转 运糖蛋白的底物, 因此本质上这些药物间存在 着相互影响的潜在问题。而主要的药物相互作

11、 用是与心血管药物之间，包括与非常常见的 抗心律失常药， 抗高血压药,抗血小板药，他 汀类药物，另外也包括其它的非心血管药物, 如抗肿瘤药, 抗生素，胃肠相关药物(GI), 风湿 性药物，免疫抑制剂，人类免疫缺陷性病毒 (HIV) 蛋白酶抑制剂，神经系统药物及其它药 物。16 对于房颤患者使用新型口服抗凝剂或华法林的 疗效，有4项重大的临床试验: RE-LY, 测试达比 加群; ROCKET-AF, 测试利伐沙班; ARISTOTLE, 测试阿哌沙班; ENGAGE AF-TIMI 48, 测试 依度 沙班。6-9这些临床试验在它们的内容和给药方 面同样存在着很大差别。 这些临床试验中规模的最

12、大的是 ENGAGE AF- TIMI 48 试验,它包含了21,105 例随机抽样的患 者。试验期间患者服药的剂量也不尽相同, 达 比加群和依度沙班分别测试高剂量组与、低剂 量组，而阿哌沙班和利伐沙班仅测试单剂量 组。在这4种药物中, 利伐沙班和依度沙班是每 天一次,而ARISTOTLE试验中阿哌沙班为一天 使用两次，RE-LY 试验中的达比加群也是一天 使用两次。由于在随机抽样后需要将各组统一 到同一基线，因此，对Xa因子抑制剂有一些 剂量的调整。试验中所有的临床试验目标定 均为国际标准化比率2.0到3.0。至于临床试验 的设计, Xa 因子抑制剂的试验为双盲设计，其 中ENGAGE AF

13、-TIMI 48是双盲双模拟设计,而 RE-LY试验是前瞻性的,随机,开放标签,盲终点 评估（PROBE）设计。 这是一些基线特征的数据：所有纳入这些研究 的患者，其特点都颇为相似，即为典型的房颤 病例，并且很好地代表了各种族的女性,并且还 包含了部分阵发性房颤的病例。尽管在RE-LY 试验组中有很高比例的患者以前并没有使过华 法林, 但除此之外,单就因子Xa抑制剂中加用阿 司匹林而言, 该试验是非常相似的。 我希望大家注意参与这4项不同的临床试验的 患者在CHADS2 (充血性心力衰竭, 高血压, 年龄 在75周岁以上, 糖尿病, 卒中) 评分分布情况。我 们知道, 本质上CHADS2是用于

14、房颤患者的缺血 性卒卒中险分层的评分。ENGAGE AF-TIMI 48 和 ROCKET-AF 这两个临床试验主要招募有中 度到重度卒卒中险的患者，而 ARISTOTLE与 RE-LY这两个临床试验却截然不同, 后两者同时 也包括了低度卒卒中险的患者。 就临床试验的指标而言, ENGAGE AF-TIMI 48 试验的中位随访时间最长, 达到2.8年，而阿哌 沙班试验组是这4个试验组中最短的一个，为 1.8 年。 在整个试验过程中,患者早期中断试验 的比例相当低,撤回同意书和总体失访率也很 低。当你看到在一个有21,000多名患者的临床 试验中仅有一个人失访, 你会觉得这是很了不 起的。所有

15、的这些临床试验旨在让患者维持在 一定的治疗范围内; 但它们仍有显著性的不同: ENGAGE AF-TIMI 48试验组有68.4%的患者维 持在一定的治疗范围内, 而ROCKET AF 组则有 58%的患者维持在一定的治疗范围内。6-9,17 心肌梗塞溶栓治疗组的Christian Ruff 及其同事 最近在柳叶刀杂志上发表了一篇关于试验 的Meta分析, 收集了所有可用的新型口服抗凝 剂的试验数据。18在这一Meta分析中的患者数 量高达 58,541, 因而运用了随机效应模型以便于 调整不同试验组之间的异质性。在这些临床试 验中你能发现，通过和华法林组比较，把患者 分配到新型口服抗凝剂试验

16、组显示出在最终降 低卒中和全身性栓塞方面的显著益处。 从次要的疗效结果来看，不难发现出血性卒中 的减少引领着卒中的。 关于大出血的风险， 所有安排到新型口服抗凝 剂试验组的患者均降低了大出血发生的倾向,危 险比或者风险比为 0.86。 关于继发的用药安全结果显示,颅内出血是下降 最显著的大出血事件之一,而在新型口服抗凝 剂试验组中, 胃肠道出血的风险和发病率则有 上升。 随着这些新的药品不断地在市场上出现, 我们 想知道接下来将会发生什么。我想提出的一点 看法是华法林将仍然存在。华法林确实具有极 好的疗效和低廉的价格，它也具有很长的使用 时间，而处于医学前沿的一些抗凝诊所能将华 法林的治疗范围保持在60以上。另外，随着 一些基因测试的问世， 利用基因分型能有效地 优化治疗范围内的用药时机，再者，随着床旁 化验的广泛开展, 国际标准化比值的测定也不 没有以前做得那么频繁，这些都便于我们为华 法林治疗的患者提供更好的治疗。19-21 然而, 对于新型口服抗凝剂, 问题仍然是存在 的。除了把所有的资料放在大样本中进行Meta