个体化药物治疗现状与展望陈小平

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1、陈小平陈小平 个体化药物治疗的现状与展望个体化药物治疗的现状与展望 中南大学湘雅医院临床药理研究所 中南大学临床药理研究所 中南大学湘雅医学检验所 临床治疗中药物反应表型存在差异临床治疗中药物反应表型存在差异 10 不同药物治疗的有效率及个体差异不同药物治疗的有效率及个体差异 各国因严重药物不良反应引起住院及致死情况各国因严重药物不良反应引起住院及致死情况 美国德国中国 就诊220万50万- 死亡10万以上2.5万19.2万 我国聋哑儿童100多万， 约50%为药物致聋。 有40余种药物因严重药害事件被美国FDA召回 用药安全是临床用药和新药研发的核心用药安全是临床用药和新药研发的核心 人类基

2、因组计划人类基因组计划 1990年正式启动人类基因组测序计划 2003年完成人类基因组测序计划 人类个体的遗传变异人类个体的遗传变异 人体基因组约包含31.6亿个碱基对 编码约3万基因 不同个体DNA序列 99.9% 相同 0.1% = 300万变异 疾病发生 99.9% 药物反应 个体差异 年龄 老年人 儿童 新生儿 性别 身高/体重 并发症 病程 药物个体差异的决定因素药物个体差异的决定因素 脏器功能 肝, 肾, 心 环境因素 饮食/ 吸烟/ 合并用药 药物反应个体差异 基因多态性 药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学机制药物效应动力学机制 强代谢者和弱代谢者间强代谢者和弱代谢者间

3、药物毒性和效应差异药物毒性和效应差异 药物摄入药物摄入 药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶 药物效应和毒性差异药物效应和毒性差异 免疫系统免疫系统 药物不良反应药物不良反应 遗传因素影响药物反应性的机制及环节遗传因素影响药物反应性的机制及环节 10q24.2 Chromosome 10 CYP2C9 gene 9 Exon 55kb 490 AA 10q24.2 CYP2C9*1 酶活性正常 G A G G A C C G T G T T C A A GluAspArgValGln 5 3 CYP2C9*2 酶失活 T 430CT (Arg144Cys) Cys 90%以

4、上的人类变异 是由SNP引起 导致人类药物代谢和 反应差异的主要原因 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶 细胞 细胞核 染色体 基因 碱基 DNA分子 药物反应差异遗传基础药物反应差异遗传基础-单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP） .C C A T T G A C. .C C A T T G A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G. .C C A T T G A C. .C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G. .C C G T T G A C. .C C G T T G A C.

5、G G C A A C T G. G G C A A C T G. 0个突变高功能 单核苷酸多态性形成三种基因型和功能单核苷酸多态性形成三种基因型和功能 1个突变中功能 2个突变低功能 药物代谢酶变异与疗效和毒性个体差异药物代谢酶变异与疗效和毒性个体差异 使用相同剂量后体内药物总量 酶活性过高酶活性适中酶活性过低 无效毒性 血内药物浓度 人 数 服用服用40 mg 奥美拉唑后奥美拉唑后 奥美拉唑奥美拉唑 (mg/L) CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1 AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2 CYP2C19基因型对奥美拉唑基因型对奥美

6、拉唑AUC的影响的影响 Delaney JT, Clin Pharmacol Ther 2012 *1/*1 *1/*2+*2/*2 Mega JL, et al. N Engl J Med 2009 Stent thrombosis (%) Event free survival (%) CYP2C19基因型影响冠心病患者基因型影响冠心病患者PCI术后氯吡格雷术后氯吡格雷 治疗期间支架内血栓及心血管事件发生风险治疗期间支架内血栓及心血管事件发生风险 Robert JD, et al. Lancet 2012;379:1705-11 床旁床旁CYP2C19基因检测与氯吡格雷个体化用药基因检测与

7、氯吡格雷个体化用药 Overall cohortCYP2C19 wildtypeCarriers of CYP2C19*2 CYP2D6基因型影响可待因的不良反应发生基因型影响可待因的不良反应发生 男，男，62岁，因肺炎住院岁，因肺炎住院 常规剂量的可待因镇咳常规剂量的可待因镇咳 治疗期间昏迷（中枢神经系统受抑制）治疗期间昏迷（中枢神经系统受抑制） 血浆吗啡的浓度是预期的血浆吗啡的浓度是预期的20倍倍 基因检测结果：基因检测结果：CYP2D6超强代谢者超强代谢者 可待因可待因 CYP2D6 去甲基可待因去甲基可待因吗啡吗啡 TPMT与与6-MP代谢代谢 6-MP TGN 无毒代谢产物无毒代谢产

8、物 TPMT HGPRTHGPRT DNA TPMTTPMT 解毒通路解毒通路 TIMP N N N NH SH 代谢酶代谢酶 无毒代谢产物无毒代谢产物 白血病发病率：2.76/10万 每年4万新诊断病例，其 中50%为儿童。 细胞毒性细胞毒性 代谢产物代谢产物 个体化用药降低个体化用药降低6-MP不良反应发生风险不良反应发生风险 0102030 0 500 5000 不良反应风险不良反应风险 不良反应不良反应 风险风险 Cellular TGN 常规剂量常规剂量 0102030 0 2 4 6 8 10 *2, *3A, *3C*1 TPMT Activity 常常规剂量量 0102030

9、0 500 5000 Cellular TGN 6-10% 65% 基因型导向的个体化用药剂量基因型导向的个体化用药剂量 基因基因 检测检测 他莫昔芬 4-OH-他莫昔芬 抗雌激素作用 他莫昔芬 4OH-他莫昔芬 N-去甲基TAM 4-OH-N-去 甲基TAM 代谢产物 代谢产物 E N-2去甲基TAM 他莫昔芬他莫昔芬 (Tamoxifen) 体内代谢体内代谢 乳腺细胞 肝脏细胞 他莫昔芬的药物基因组学与个体化用药他莫昔芬的药物基因组学与个体化用药 - 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌治疗 CYP2D6 弱代谢者乳腺癌复发显 著增加, 生存率降低, CYP2D6抑制剂合用, Endoxi

10、fen血浆水平减 少65-75% 欧洲药品管理局药物警戒工作 组（PhVWP）认定: CYP2D6弱代谢者对他莫昔 芬的治疗应答可能降低 避免合用CYP2D6抑制剂 他莫昔芬 活性:100X 4-OH-N-去 甲他莫昔芬 (Endoxifen) EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗 N U C L E U S Raf MEKK ERKsek MAPK jnk/sapk C-myc C-jun PI3K Akt intermediates Apoptosis Rho-B Ki-67 Extracellular Intracellular Ras EGFR TKI

11、（吉非替尼，厄洛替尼） mAb (Cetuximab，爱必 妥，西妥昔单抗) 凋亡 增殖 Langreth R. Imclones Gene Test Battle, F, 2008 K-ras基因型 检测 不用西妥昔治疗 用西妥昔治疗 均用西妥昔治疗 治疗成功 突变者 无突变 突变者 无突变 治疗失败 KRAS分型与个体化用药提高结肠癌的药物疗效分型与个体化用药提高结肠癌的药物疗效 Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006 EGFR主要功能突变: 19号外显子：Glu746-Ala750 缺失 21号外显子：Leu858Arg 吉非替尼：有吉非替尼：有EG

12、FR突变的非小细胞肺癌疗效好（突变的非小细胞肺癌疗效好（80%），无突变），无突变 者疗效者疗效A) 0.332(CYP2C9*3) + 0.324(BSA) 0.004(以十岁为单位的年龄) 0.231(INR增加单位药物) + 0.105(有抽烟习惯) 0.135(术前卒中史) 0.108(高血压)2 Xiang-Ya PGx dosing algorithm The dosing calculated via Xiang Ya dosing algorithm is more close to the actual required for the individual patient

13、from South Central area of China Tan SN, Zhou HH, et al . Pharmazie 67: 18 (2012) 个体化治疗应用个体化治疗应用华法林个体化用药：多因素华法林个体化用药：多因素 2006,10 Hulot et al 在健康人中确定 CYP2C19多态性是血小板聚集反应 差异的主要决定因素,其后多个报告 重复证实 200620072008 2008, 5 Trenk et al 发现CYP2C19多态性 与应用氯吡格雷1年后的ADR相关 2009 2009, 5 FDA修改氯吡格雷标记 包含CYP2C19活性降低 的影响 个体化治

14、疗应用个体化治疗应用氯吡格雷个体化用药氯吡格雷个体化用药 2009, 10 Quest Diagnostics推出 基因检测用于冠脉支架 病人 2010 2009, 10 MEDCO宣布 一项收取14000例 急性冠脉综合征(ACS)的“基因 型导向氯吡格雷和普拉格雷转归 比较研究 TRITON-TIMI 38 Trial (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarcti

15、on 38) 2009, 11 FDA警告氯吡格雷不能与 奥美拉唑合用 伊立替康毒性发生率与UGT1A*28基因型 结肠癌病人 (n= 59) 45级嗜中性白血球低下 10% 12.5% 减少剂量或换药 0% 常规剂量 Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004 50% 减少剂量或换药 *28/*28 Wt/*28 Wt/Wt 个体化治疗应用个体化治疗应用预测和预防药物毒性预测和预防药物毒性 卡马西平和别嘌呤醇引起的 SJS 卡马西平(Cabamazepine) 癫痫性发作,神经痛等神经 性疾病 HLA-B*1502 多形性红斑，发热、小疱、 紫

16、癜、坏死； 死亡率3040% 多形糜烂性红斑 (Stevens- Johnson Syndrome， SJS) 别嘌呤醇(Allopurinol) 原发性和继发性痛风病人， 控制高尿酸血症 HLA-B*5801 个体化治疗应用个体化治疗应用预测和预防药物毒性预测和预防药物毒性 疾病易感 BRACAnalysisBRACAnalysis 乳腺癌乳腺癌基因测序基因测序, , 风险分析风险分析 判断病情 CampathCampath ( (坎帕斯坎帕斯 ) )慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病轻微后遗症轻微后遗症 选药 Herceptin (Herceptin (赫赛汀赫赛汀) )乳腺癌乳腺癌HER