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1、牙周病和心血管病之间的关系在现代社会中牙周病和心血管疾病是非常普遍的。它们都是受多种危险因素影响下形成的慢性炎症性疾病。例如年龄，吸烟，糖尿病和牙周病与心血管疾病之间的重叠。流行病学研究表明，牙周病和心血管疾病的风险性增加是密切相关的。动物模型体外实验的生化、生理分析和临床研究提供了牙周致病菌的实质性影响证据，其毒力因子与细菌内毒素参与所有心血管疾病发病机制，包括内皮功能障碍，炎症，氧化应激，泡沫细胞的形成，脂质沉积，血管重塑和动脉粥样硬化血栓形成。介入研究表明，治疗牙周病能够在一定程度上减轻全身炎症和内皮功能障碍。然而，没有进行介入研究 评估牙周治疗是否可以主要预防心血管疾病。总之，目前的数
2、据表明，牙周感染疾病对于心血管疾病有一个强大的推波助澜的作用，牙周病的作用作为心血管发病原因尚不能提供足够充分的证据。1介绍 牙齿被牙龈组织包绕。在牙齿和牙龈组织之间，可能存在一个空间（被称为龈沟）。龈沟是龈缘顶部的口腔上皮细胞形成的沟内上皮衬里。在龈沟内，上皮和冠釉形成被口腔细菌占领的独特表面。在这个微环境中，细菌形成生物膜称牙菌斑。原发性感染中填充龈沟的细菌主要是链球菌属（如口腔链球菌，变形链球菌，血链球菌）和奈瑟氏球菌属等。这些厌氧菌使溶解氧大大降低从而为专性厌氧菌在龈沟内提供一个适于生长居住的环境。在牙菌斑，主要的优势菌形成基板，可以为其他细菌（主要是厌氧菌）如放线菌（龋齿放线菌和内氏
3、放线菌），具核梭杆菌、韦荣球菌属等的附着提供一个环境（Rickard et al.，2003）。总体而言，牙菌斑微生物超过500种（Moore and Moore, 1994）。在牙菌斑中，细菌受包括供应氧气，p H、饮食、口腔卫生和微生物之间的相互作用等许多因素的影响。龈缘的上面和下面，细菌组成有明显的不同。在健康个体中，龈下主要由需氧链球菌、厌氧菌和F.具核梭杆菌组成（Moore and Moore, 1994）。口腔卫生差，牙齿保健不充分或缺乏、吸烟、免疫功能的改变以及其他有害因素可导致牙龈炎（即牙龈组织感染），龈下菌斑可以在牙龈炎的发展中发挥了重要作用。在牙龈炎中，随着龈下菌斑革兰阴性
4、专性厌氧菌的增多，龈下菌斑微生物数量大大增加（Moore 等.，1987），包括牙龈卟啉单胞菌、（Socransky等，1991），伴放线放线菌（赞邦et al.，1983），中间普雷沃菌（Yang等，2014）、产黑色素普雷沃菌（Mandell et al.，1992），福赛斯坦纳菌（Zambon等.，2004），梭杆菌属（Kobayashi 等.，2008），弯曲杆菌属（Gmr等，2004）。这些细菌和其他一些微生物是牙龈炎和牙周炎病原菌。在龈下菌斑中，细菌和宿主细胞之间形成了复杂的相互关系。菌斑微生物植入到龈沟上皮的细胞外基质（ECM）（Gibbons, 1989）。牙周致病菌如牙龈卟啉
5、单胞菌和伴放线放线杆菌通过内吞作用的机制侵入上皮细胞（Meyer等，1996）。在宿主细胞中，细菌扩增并且通过细胞间突起扩散到其他细胞（Andrian等，2006）。细菌入侵伴随着促炎症介质的释放，促炎症介质吸引促炎症免疫细胞进入龈沟（Jotwani 等，2001）。牙周病原菌表现出非凡的适应能力，支持在入侵细胞内的生存，中和免疫细胞，失活 抗微生物因子，以及诱导宿主机制导致组织退化（(Amano，2007）。通过菌斑生长引起的龈沟加深，局部炎症，细菌介导的牙龈纤维附着的破坏导致牙周袋的形成。牙周袋是牙周致病菌聚集的较好的场所，它们加重牙齿周围组织的炎症，可以刺激患牙周病的牙龈炎症进展（PD）
6、（Smalley，1994）。在牙周病中，缺乏结缔组织附着和牙菌斑沿根组织蔓延造成牙齿周围牙槽骨的逐渐丧失，最后使牙齿丧失。发生牙周炎时，牙周袋释放龈沟液（GCF），它是一种含有细胞碎片，细菌的降解产物，炎症介质、结缔组织片段，酶和其他蛋白质的炎症渗出液（Subrahmanyam 和Sangeetha, 2003）。发生炎症的牙周组织经常或持续的出血为牙周感染进入血液循环提供了可能。确实，口腔病原菌及内毒素可以通过损伤牙龈进入全身循环而影响远处器官（Hirschfeld and Kawai, 2015）。口腔共栖菌可能代表一个人心脏改变如（心脏瓣膜病，心脏起搏器植入术，等等）的严重风险，引起感
7、染性心内膜炎（ITO，2006）。不良的口腔健康和心肌梗死之间的正相关关系的第一个证据（MI）（Mattila et al.，1989）引发了一波研究牙科感染和心血管疾病（CVD）包括动脉粥样硬化之间可能存在的关系。尽管研究有异质性，流行病学整体研究结果表明牙周感染和心血管疾病之间适度但不明显的关系 是独立于混杂因素之外的影响（kebschull et al.，2010）。在动物模型和体外研究中的实验发现牙周病病和动脉粥样硬化潜在的分子机制。2.流行病学研究 从主要的流行病学研究发现，在最近的综述中全面论述了涉及数千人的研究结果（kebschull 等，2010； Lockhart 等，201
8、2）。一些数据分析 显示了牙周病和心血管疾病的正相关关系。（Blaizot等人，2009）表明，牙周病患者患心血管疾病的风险增加（比值比，2.35）（95%的可信区间（CI）：1.87；2.96），P B 0.0001），相对危险度（RR），1.34（95%可信区间：1.27；1.42），P B 0.0001）。Sfyroeras等人（2012）发现牙周病与缺血性脑卒中的相关性报道，PD患者前瞻性和回顾性研究分别有1.47倍和2.63倍卒中调整风险度。在最近的一项数据分析，Orlandi等人（2014）观察到牙周病与颈动脉内膜中层厚度（C IMT；颈动脉粥样硬化的特征）增加的明显的相关性，血流
9、介导的血管扩张（FMD；内皮功能障碍的一个特征）。吸烟是一个很强的混杂因素，显著影响牙周病和心血管疾病之间的显著相关性（(Hujoel等.，2002）。目前的多变量分析包括几个与吸烟有关的变量如吸烟状况的调整，吸烟的累积程度，戒烟后的一段时间，二手烟等（Nasry et al.，2006；Costa et al.，2013）。事实上，校正几个吸烟相关混杂因素后观察到PD和心血管疾病之间的关联性增强。此外，牙周炎和心血管疾病之间的强关联在不吸烟者中被反复证明（Okoro ，2005；Pussinen等人，2007；SIM 等人.，2008）。这些结果反过来表明牙周炎是心血管疾病发生的独立危险因素
10、。牙周病和心血管疾病之间的关系受年龄影响，在60岁到65岁中这些较年轻的患者和那些大于60岁到65岁相比相关性增强（Demmer and Desvarieux, 2006; Dietrich等, 2008; Sim 等, 2008; Jimenez 等, 2009）。两种疾病之间的年龄依赖性关联可能不是唯一一个有效的结果当所观察到的两个或两个以上危险因素之间关系是相互作用引起的（Ylstalo and Knuuttila, 2006）。Dietrich等人（2008）的数据可能支持年龄是牙周病与心血管病独立的影响因素，他开始追踪研究在上世纪60年代，明显早于首次报道牙周病与心血管病之间的关系。
11、事实上，这个发现不是虚假的事后观察。最近，在一个大规模的回顾性队列研究中，Chou 等，（2015）报告称，重度牙周炎患者年龄60岁以上的患者与较年轻的（ 60岁以下）受试者相比，长期主要不良心血管事件的风险增加。在调整其他潜在的心血管相关的混杂因素，如性别、高脂血症、高血压和糖尿病，这种关系仍存在。在年轻的牙周炎患者中，这个早期的研究结果更支持牙周炎与心血管疾病的关系。然而，吸烟史在这项研究中没有考虑（由于在台湾全民健康保险数据库的数据不可用），可能会严重改变观察的关联价值。牙周炎定义的显著的不一致性使牙周炎和心血管疾病之间的关系复杂化。在大多数的观测研究中，牙周状况用放射学（牙槽骨损失）或
12、临床（牙齿脱落，探诊后出血，牙周袋深度，纤维附着丧失率）评估。Beck and Offenbacher (2002) 表明，附着丧失，牙周袋深度，和探诊后出血，分别与循环中炎症标记物如C反应蛋白（CRP）、可溶性细胞间粘附分子（sICAM-1）即炎症急性期生物标志物和血管应力增加。然而，这些方法在临床评估显示，出血评估显示与C反应蛋白关系的最佳结果，而牙周袋深度与sICAM相关明显。进一步的研究证实探诊出血与全身性炎症标志物如C反应蛋白（bokhariet al.，2014），白细胞介素（IL）- 18，和CXC趋化因子配体（CXCL）16（Schallhorn 等，2010）在冠状动脉疾病（
13、CAD）患者中的相关关系。事实上，牙周炎标志物和系统性炎症标志物（Noack 等，2001；Pejcic等，2011）之间的关系显示，牙周炎导致慢性炎症性疾病如动脉粥样硬化可能性是牙周炎相关的系统性刺激（即全身血管炎症）。在一项数据分析中表明（Mustapha等人，2007），全身细菌暴露升高（主要由牙周微生物抗体应答的血清学检测评估）与冠心病风险增加有关（OR，1.75（95%可信区间；1.32；2.34），pb 0.001）。然而，测定全身的抗体效价来评估病原体的暴露程度的效用是有限的，因为观察到牙周细菌的血清抗体和牙周临床条件之间的关系具有种属特异性（Dye等.，2009）并且抗体滴度的
14、增加可能会重新激活适应性免疫抵抗牙周致病菌和牙周炎的严重程度。当考虑系统性抗体水平作为感染性暴露程度的指标时，由于无牙颌患者和吸烟者比有牙齿和从不吸烟者表现出较低的抗体反应，有必要考虑吸烟状态和牙齿缺失这两个因素（vlachojannis 等.，2010）。到目前为止，没有实验研究来仔细评估是否临床、细菌和以抗体为基础的组合的评价可以加强曝光定义和心血管相关疾病结局预测的准确性。对于心血管相关疾病结果显示，PD与缺血性脑卒中与冠心病（CHD）有更强的相关性（hujoel 等，2000； Jimenez等，2008； Jimenez 等，2009）。这些发现基于大规模流行病学资料如NHANES
15、I和规范老龄化研究（NAS）。Watt 等人，（2012）报告了牙齿的丧失和总的心血管疾病死亡率之间的相关性，主要是由致命的脑血管事件造成的。然而，这种机制不能解释为什么牙周炎比冠心病导致脑中风表现出更强的风险因素。三.牙周治疗 干预研究的主要目的是评估是否治疗牙周炎可导致心血管疾病相关标记物和全身炎症标志物改善。一个观察阳性关联的例子中，牙周治疗的干预研究结果将有助于阐释动脉粥样硬化的发病机制，因此，牙周治疗可增加动脉粥样硬化的保护作用。GCF是众多促炎症标志物的来源如肿瘤坏死因子（TNF）-，IL-1，IL-6等。GCF可以从患牙周病的牙齿部位获得并且可用于蛋白质分析和免疫组化分析以监测牙
16、牙周炎症（Gupta，2013）。在慢性牙周炎中，炎症信使和诱导持续进入循环系统有助于使全身炎症标志物如 CRP、IL-6、中性粒细胞和白细胞总数水平升高的（(Loos，2000；Loos，2005； Sun等，2009； Wohlfeil等，2012）。牙周炎非手术治疗结果显示短时间内急性炎性标志物标如CRP和IL-6的升高影响宿主对损伤的反应并且使大量口腔微生物进入血液循环（daiuto 等，2005；Tonetti 等，2007）。在一项数据分析中，Horliana等，（2014）发现几乎一半（49.4%）的患者牙周手术治疗引起牙周感染阳性的证据。在治疗后的6个月的随访研究中，观察到的炎症指标包括IL-6、TNF-和CRP血清水平全面降低（DAiuto 等., 2004; Tonetti等., 2007,Paraskevas 等, 2008; Marcaccini 等., 2009）。贝利等人，（2009）使用19种炎症标志物评价 ，显示了全身性炎症反应在牙周治疗后的不一
