激素与相关药物(制药工程专业)

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1、1,Hormones and Related Drugs,Chapter 19,2,Steroid Hormones,Section 2,3,甾体激素的 结构和立体结构,甾烷 环戊烷骈多氢菲,4,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,（雌激素）,（雄激素）,（孕激素、肾上腺皮质激素）,5,甾环中有六个手性碳原子，理论上讲A、B、C、D四个环的稠合方式共有64种，但事实上所有的甾体激素均以热力学最稳定的椅式全反式骈联成结构平展的刚性骨架：,处于甾环上方的键称键， 以实线表示， 处于甾环下方的键称键， 以虚线表示。,6,二、雌激素及抗雌激素 Estrogen Hormones and Antiestrogen,

2、7,治疗雌激素缺乏症（例如更年期综合症、骨质疏松、闭经、痛经、卵巢发育不良等） 用于抗肿瘤（例如晚期乳腺癌、前列腺癌等） 生育控制，是避孕药的成分。,临床用途,8,活性最强的内源性雌激素； 体内迅速代谢失活，作用时间相当短暂； 口服给药活性很低； 寻找口服有效及长效的药物。,雌二醇Estradiol,1、甾体雌激素,9,酯类衍生物,将雌二醇的3位和17位的OH做成酯，药物的稳定性和脂溶性增加，在体内慢慢水解释放出雌二醇，作用时间长，为长效药物，但仍不能口服。,10,炔雌醇及其衍生物,炔雌醇Ethinylestradiol,乙炔基的引入，避免了17- 羟基被氧化代谢，且17-羟基的硫酸酯化也受阻

3、，失活变慢； 口服有效，强度是雌二醇的1520倍。,11,炔雌醚Quinestrol,尼尔雌醇Nilestriol,均为口服有效而且长效的药物； 炔雌醇及衍生物都是口服避孕药中雌激素的主要品种。,12,2、非甾体雌激素,己烯雌酚Diethylstilbestrol,最早用于临床的非甾体雌激素，其活性和雌二醇近似； 口服有效，制备方便，可代替天然雌二醇而广泛应用于临床; 反式有效，顺式无效。,13,反式己烯雌酚,雌二醇,14,都具有一个大体积的刚性而惰性的母环； 母环的两端都有两个能形成氢键的基团，和受体结合； 两个形成氢键的基团间的距离为14.5； 空间长度和宽度均为8.55 和3.88 。,

4、反式已烯雌酚等非甾体雌激素之所以有雌激素样作用是因为它们的结构和天然甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似：,15,己烯雌酚的合成,16,3、抗雌激素,仅有很弱的雌激素活性，却有明显的抗雌激素活性。 氯米芬对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用于不孕症的治疗；而他莫昔芬对乳腺雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。,氯米芬 Clomifene,他莫昔芬 Tamoxifen,17,三、雄性激素、同化激素和抗雄性激素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists,18,雄性活性： 维持雄性生殖器的发育，促进第二副性征的发育。 同化

5、活性：促进蛋白质的合成，减少蛋白质的分解，使肌肉发达，体重增加，还能促使Ca、P在骨组织中沉积，促进骨细胞间质的形成，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽的形成，促使创伤和溃疡愈合等。,19,雄激素的临床用途 作为替补治疗药物，以保持男性性功能及副性征；治疗女性功能性子宫出血、子宫肌瘤、迁移性乳腺癌等。 同化激素的临床用途 用于治疗病后虚弱、早产儿先天不足、体弱老年人的营养不良、消耗性疾病、骨质疏松、胃及十二指肠溃疡等疾病。,20,1、雄性激素,睾酮的活性比雄甾酮大710倍，后经证明睾酮是睾丸分泌的原始激素，而雄素酮是其在体内的代谢物。,睾酮Testosterone,雄甾酮Androsterone,

6、21,雄激素衍生物,R= -COC2H5 丙酸睾酮 R= -COC4H7 戊酸睾酮,17位OH做成酯后，脂溶性增强，油注射液不易进入水相体液，吸收缓慢，成为长效制剂。,22,甲睾酮Methyltestosterone,17位的OH由仲醇变为叔醇，位阻增加，羟基难以代谢，可以口服。 为常用的口服雄激素，作用强度同丙酸睾酮。,23,2、同化激素,在睾酮的4位及9位引入卤素，或除去19-甲基，均可使蛋白同化作用增强，雄性作用降低。,苯丙酸诺龙Nandrolone Phenylpropionate,24,对甲睾酮的A环进行改造，引入SP2杂化原子，使A环的结构趋于平面化，可使同化作用增加、雄性活性大大

7、降低而获得很好的同化激素。,羟甲烯龙,司坦唑醇 Stanozolol,Oxymetholone,25,非那雄胺Finasteride,为5-还原酶抑制剂，降低血浆和前列腺组织中二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。 临床上用于治疗良性的前列腺增生。,3、抗雄性激素,26,四、孕激素和抗孕激素,Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones,27,治疗妇科疾病（如子宫内膜位移、月经不调、肿瘤等）； 口服避孕药中的主要成分； 预防先兆流产（缓和子宫肌的紧张）。,28,1、天然孕激素,黄体酮Progestetone,具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此

8、有关的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因而是天然的避孕药； 在胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临床只能进行以油剂肌肉注射。,29,2、半合成孕激素,1）孕酮类孕激素,在17位引入OH，则活性降低。但是再将OH酯化则活性强而持久。 由于6位羟基化，16位和17位氧化是黄体酮失活的主要途径，因此C6位引入双键、Cl原子或CH3，均可阻止其代谢，提高孕激素活性，而且可以口服。,以黄体酮为先导化合物,30,甲羟孕酮Medroxyprogesterone,甲地孕酮Megestrol,都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺酮的20、12及50倍， 是目前最常用的口服避孕药。,31,2）1

9、9-去甲睾酮类孕激素,以睾酮为先导化合物,在睾酮的17位引入乙炔基，所得的化合物并不呈现雄激素活性，而具有孕激素样活性，后称之为妊娠素。 将妊娠素结构中的19-甲基去掉，得到炔诺酮，孕激素活性为妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；主要与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。,32,睾丸素,妊娠素,炔诺酮,33,左炔诺孕酮Levonorgestrel,活性是炔诺酮的20倍，作用时间更长。是最先实现工业化生产的全合成甾体激素。,34,3、抗孕激素药物,米非司酮Mifepristone,米非司酮可和黄体酮竞争受体，阻断受体与黄体酮的结合，使维持妊娠所必需的黄体酮难以发挥作用，由于子宫壁排斥胚胎而引起流产，有

10、效地终止早孕。,35,五、肾上腺皮质激素 类药物 Adrenocorticoid Hormones,36,盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡；其代谢拮抗物用于利尿。以钠潴留活力作为盐皮质激素活力大小的指标。 糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系，是一类重要药物。,37,治疗肾上腺皮质功能紊乱； 治疗自身免疫性疾病； 治疗变态反应性疾病； 治疗感染性疾病； 治疗器官移植的排异反应； 治疗皮肤病； 治疗白血病及其它造血器官肿瘤。,糖皮质激素的临床用途,38,1、天然的肾上腺皮质激素,属于孕甾烷类药物，具有孕甾烷基本母核，C-10、C-13位上都有角CH3，C-17

11、位上有侧链，为还原性的-醇酮基； A环：3-酮-4-烯； 糖皮质激素同时具有C17的OH 和C11位上的OH或=O； 盐皮质激素不同时具有C17的OH 和C11位上的OH或=O。,39,可的松Cortisone,氢化可的松Cortisol,可的松和氢化可的松为天然的糖皮质激素。 可作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。,40,2、糖皮质激素衍生物,20世纪6070年代，对糖皮质激素的结构修饰是当时最热门的研究课题之一。 糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、盐两种活性分开以减少副作用。,41,1）1、2衍生物,氢化泼尼松Hydroprednisone,抗炎活性比氢化可的松

12、增强34倍，钠潴留作用不增加。 临床上用于治疗类风湿关节炎、变态反应性疾病、过敏性疾病和白血病等。,42,2）6-氟及9-氟衍生物,6-氟代氢化泼尼松,9-氟代氢化泼尼松,6-氟代氢化泼尼松的抗炎活性增强34倍，但无钠潴留副作用，适宜长期服用； 9-氟氢化泼尼松的抗炎活性增加10倍，但其钠潴留活性增加300600倍，无实用意义。,43,曲安西龙Triamcinolone,曲安奈德Triamcinolone Acetonide,曲安西龙的抗炎活性增强，钠潴留作用下降，但有其它副作用（如厌食、恶心、眩晕等）。 曲安奈德抗炎作用较氢化可的松增加2040倍，几乎没有钠潴留作用，适用于类风湿性关节炎等症

13、。,44,氟轻松Fluocinolone Acetonide,抗炎作用强，比氢化可的松大100倍，因有钠潴留副作用，仅供外用，是治疗各种类型皮炎和牛皮癣的优良药物。,45,316-甲基衍生物,地塞米松Dexamethasone,其抗炎作用是氢化可的松的2840倍，副作用小； 口服和外用均可。口服用于治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮、白血病等疾病，外用的适应症与氟轻松相同，用于各种类型皮炎和牛皮癣等。,46,421位酯化衍生物,为了增加药物的稳定性及口服吸收，一般将C21位OH转变为醋酸酯； 将它们制成二元酸单酯的钠盐或磷酸酯的钠盐，在水中极易溶解，可做成注射液供静注和肌注，用于急救。,47

14、,地塞米松磷酸钠Dexamethasone Sodium Phosphate,为水溶性衍生物，作用与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅速，适用于危急病人的抢救，也可作为滴眼药液。,48,1、原料的来源,长期以来，薯芋皂素（从薯芋属植物中分离得到）曾是最重要的半合成其始原料，其资源丰富，立体构型与天然的甾体激素一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转变为3-酮-4-烯的结构。类似的植物甾醇还有剑麻皂素、蕃麻皂素等。,六、甾类药物的合成,49,蕃麻皂素,剑麻皂素,薯芋皂素,50,近年来，由于C17侧链微生物氧化降解的成功，以豆甾醇、-谷甾醇、胆甾醇作为原料的比例上升，,豆甾醇,胆甾醇,-谷甾醇,51

15、,2、重要中间体,1）以薯芋皂素为原料，经若干步反应制得两种重要中间体：醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮。,醋酸孕甾双烯醇酮是合成各种孕激素及肾上腺皮质激素的原料； 醋酸去氢表雄酮是合成雄激素和雌激素的原料。,52,2）以蕃麻皂素为原料制得醋酸表雄酮，也是一种重要中间体，可以合成羟甲烯龙、康力龙等同化激素（A环无4，5位双键）。,醋酸表雄酮,53,3、结构改造方法,54,1）16、17位的改造,（雌二醇、睾酮等）,（炔雌醇、炔诺酮等）,（甲睾酮等）,55,（黄体酮等）,（甲孕酮、甲地孕酮、可的松、泼尼松等）,56,（地塞米松）,57,2）21位的结构改造,（肾上腺糖皮质激素）,58,3）A环、

16、B环的结构改造（3-酮-4-烯，3-酮-1,4-二烯，A环芳香化）,雄激素，孕激素，可的松等,泼尼松及衍生物,59,天然植物甾体资源中没有A环芳香化合物，A环的芳构化可在生物发酵条件下一步完成。,（雌激素类）,60,4）C环的结构改造（引入11位OH和9位F）,（氢化可的松，氢化泼尼松等）,（地塞米松，去炎松等）,61,醋酸地塞米松的合成,62,63,64,（1）（7） 引入17的羟基和16的甲基； （8）（9） 形成 3-酮-4-烯； （10）（11）引入21位的醋酸酯； （12）（20）引入11位的羟基和9位的氟； （16）引入1，2-双键。,65,思考题,1、举例说明雌激素、雄激素、同化激素、孕激素及糖皮质激素的结构特征。 2、如何对雌二醇结构改造获得口服或长效雌激素？ 3、试比较反式己烯雌酚和天然雌二醇结构的相似之处，解释反式己烯雌酚具有雌激素活性的原因。 4、何谓蛋白同化作用？同化激素的临床用途及主要副作用是什么？,66,5、半合成孕激