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1、病例讨论,中国医学科学院 北京协和医学院 张黎,北京协和医院感染内科,M/25，军人，2014年6月18日入院 主诉“意识障碍5月，发现颅内占位伴肢体肌力下降3月” 既往体健,病例一,2013-6-18军训时突发意识丧失； 四肢抽搐、大小便失禁，持续数分钟后抽搐缓解； 持续深昏迷； Tmax40。 血象：PLT20-40109/L；肝肾功能不详； 2013-6-19头颅CT：可疑脑水肿，余大致正常，未见梗死及出血灶。,病例一,起病表现,诊断： 劳累性热射病 横纹肌溶解？ 有创通气、液体复苏、血浆置换、血液透析、IVIG、输血小板、激素治疗； 18天后患者自主睁眼 意识清楚 构音障碍 进水呛咳
2、反复抽搐 2013-7月开始康复治疗,病例一,外院诊治,2013-8月病情变化：左侧肢体无力，记忆力差，反复癫痫发作，药物治疗效果不佳 查体：左侧下肢肌力下降III级、左侧病理征阳性； 头颅CT&MRI：双侧大脑实质内多发高密度占位，周围环绕低密度灶环绕，脑膜强化，炎症病变可能性大，病灶有增大趋势。 肺部CT：双下肺胸膜略增厚，未见胸腔积液；,病例一,病情变化,血常规：WBC 13.72109/L，NE% 75.3%， Hb117g/L，PLT 201109/L; 肝肾功能正常； hsCRP、血沉正常； G试验95.2pg/ml； 腰穿： CSF压力120 mmH2O； CSF常规：WBC 0
3、106/L； CSF-pro 0.78g/L，CSF-Cl 119mmol/L，CSF-Glu 3.2mmol/L。 CSF 真菌、细菌涂片+培养、抗酸染色阴性。,辅助检查,病例一,头颅CT 右侧额叶大片低密度灶 左侧基底节区高密度影 头颅MRI 颅内多发占位影,病例一,美平抗感染治疗3周，复查影像学较前无明显好转。,病例二,M/59,工人，2015年8月7日入院 主诉“头痛10月，幻嗅6月余” 既往：高血压病史1年，2006右腕关节骨折， 2007年右肘关节骨折，治疗后好转,临床表现,2014年初 鼻塞、流涕 鼻内镜检查发现左侧鼻腔乳头状瘤 行乳头状瘤切除术 2014年9月头部胀痛，额颞部胀
4、痛 2015年2月幻嗅（苦杏仁味）,病例二,2015-2头颅MRI： 鼻腔乳头瘤术后表现； 鼻腔顶嗅裂区可见软组织肿物，增强后病灶明显强化，且向上累及颅内； 双侧额叶内大片长T1、T2水肿信号，双侧额叶脑裂变浅。,影像学,病例二,问题讨论,如何解读G实验及GM实验的结果？临床应用中实际检测值与侵袭性真菌感染的一致性如何？ 从影像学表现，应该考虑哪些疾病？ 临床诊治下一步如何处理？,北京海军总医院导航右额叶病灶活检术 神经病理： 组织中可见多发厚壁脓肿及菌丝 当地医院根据脑活检病理，诊断真菌性脑脓肿； 我院病理会诊：外院脑脓肿活检组织中见多发厚壁脓肿及菌丝，考虑中枢神经系统慢性曲霉菌病诊断较明确
5、。,病例一,病理诊断,手术&活检,2015-4-30冠切右额眶开颅&前颅底占位切除术 术中所见：侧前颅凹底，可见约333.5cm大小病变，边界不清，色灰白，质韧，血供丰富，与双额叶脑组织粘连，内有囊变，囊液白色粘稠，侵犯双侧侧蝶窦、右侧额窦、双侧嗅球，嗅神经,病例二,病理及微生物诊断,术后病理： （额叶）脑组织内可见急慢性炎症，伴坏死、脓肿及化脓性肉芽肿形成，其内可见真菌菌丝，符合真菌感染； （额部肿物）粘膜组织、致密纤维结缔组织显中度急慢性炎症伴灶状坏死，坏死灶可见真菌菌丝，符合真菌感染； 免疫组化：PAS+，六胺银+，W-S+； 组织培养：烟曲霉菌； 诊断：颅鼻眶沟通烟曲霉菌感染。,病例二
6、,曲霉菌,共有100多种曲霉菌； 两种主要致病菌：烟曲霉和黄曲霉 其他致病菌：黑曲霉、构巢曲霉、阿姆斯特丹曲霉、亮白曲霉、肉色曲霉、局限曲霉、土曲霉等 环境中最常见的致病菌，在自然界无处不在，主要分布在土壤、垃圾、腐败食物等； 人主要通过吸入真菌孢子而致病，其他入侵途径包括胃肠道食入和皮肤感染,人体对吸入的曲霉菌的免疫反应,n engl j med 360;18 nejm.org april 30, 2009,侵袭性曲霉菌病易感人群,白血病或其他骨髓衰竭的疾病 （难治性白血病高危）,慢性肉芽肿性疾病者,造血干细胞移植患者 （异基因无关供者更高危）,实体器官移植患者 （肺移植者更高危）,AIDS
7、患者,免疫缺陷人群,接受免疫抑制治疗者,化疗及疾病本身所致粒细胞缺乏,NADPH氧化酶缺乏,免疫抑制治疗预防GVHD， T细胞缺乏，TNF-,免疫抑制治疗预防移植物排斥,CD4+T细胞100/mm3 合并其他免疫抑制因素如粒缺等,细胞免疫功能降低 炎症因子减少,肺解剖结构异常者,合并糖尿病； 局部使用糖皮质激素者,多因素,糖尿病，嗜酒者，cushing综合征，营养不良者，严重肝肾功能损伤等,曲霉菌病的常见临床表现,肺曲霉菌病 眼、耳、鼻旁窦曲霉菌病 皮肤曲霉菌病 曲霉菌心内膜炎和心肌炎 脑曲霉菌病 播散性曲霉菌病 曲霉菌性骨髓炎,免疫抑制患者 坏死性炎 侵袭性感染 播散性感染 侵犯血管形成出血
8、或血栓性病变 免疫健全患者 过敏性表现 局灶性感染 曲霉球 肉芽肿性炎,曲霉菌病诊断,直接镜检 培养检查 标本来源：痰、支气管肺泡灌洗液、CSF、血培养窦道排泄物、活检组织等 温度：25培养，适合高温的菌株可37或45培养 时间：7-14天或更长 肉眼及低倍镜：菌落形态、大小、颜色等 镜下观察：分生孢子梗、顶囊、产孢结构、分生孢子、分生孢子头、菌丝、菌丝分叉角度等,曲霉菌诊断,G实验、GM实验： 血清、血浆、支气管灌洗液、脑脊液等 目前大量研究证明无菌体液敏感性更高 可用于抗真菌治疗疗效评价 假阳性：凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白；静脉使用内酰胺类抗生素；香菇多糖、裂褶菌多糖等 假阴性：使用抗真
9、菌药物，局灶性感染 PCR： 快速、便宜 直接能鉴定到种 同时检测到耐药基因 假阳性,肺曲霉菌感染的影像学诊断,慢性空洞,多发曲菌球；空气新月征,晕轮征,变态反应性支气管肺炎,侵袭性肺曲霉菌病,多发曲霉菌结节,曲霉菌病的病理诊断,曲霉菌球由放射菌丝团组成，有粘液样物质包绕，一般无组织侵犯，周围可由增生的纤维结缔组织包绕 侵袭性曲霉菌病多为出血性渗出，中心是凝固性坏死，炎性细胞成分少 如侵犯中动脉，易发生血管栓塞、水肿和出血 曲霉菌在人体内以菌丝形式存在，HE染色、GMS染色、PAS染色可见菌丝 坏死性病变中，见2-5um宽的双分叉菌丝 在慢性肉芽肿性疾病中，表现为短而簇集的菌丝,曲霉菌病治疗,
10、n engl j med 360;18 nejm.org april 30, 2009；The Sanford guide.,脑曲霉菌病,较少发生于没有免疫抑制基础的患者 常同时有肺部或鼻窦受累 入侵中枢神经系统途径 血源播散性传播，通常原发病灶为肺部 局部组织感染鼻窦、耳、颅骨侵犯CNS 手术导致的直接种植 免疫正常人群预后远远好于免疫抑制患者 免疫健全者治疗存活率80-90% 免疫抑制患者治疗存活率仅5-30% 患者可遗留永久性损害,World Neurosurg. (2014) 82, 1/2:e139-e140.,病例1,病例2,脑曲霉菌感染影像学诊断,T1 环状强化影,T2 病灶周围
11、组织水肿,T1 脂肪饱和相窦旁组织强化影,多发脑梗塞,脑曲霉菌病影像学特点与预后,提示预后不良的影像学变化 影像学表现为T1加权病灶周边强化弱者预后差，病灶周边强化明显者特别是病灶均质性强化者预后好 合并出血及血栓并发症者,Clin Neuroradiol (2014) 24:217230,脑曲霉菌病治疗困难,n engl j med 371;2 nejm.org july 10, 2014,注明：伏立康唑（分子量349dalton）有很好的血脑屏障通透性，脑脊液浓度约为血浓度的50%；泊沙康唑和伊曲康唑分子量分别为708d和705d，也有一定的脑脊液通透性。两性霉素B脂质体的脑实质浓度往往高
12、于MIC值。棘白菌素不通过血脑屏障。,伏立康唑治疗脑曲霉菌病推荐TDM,伏立康唑目标血浓度为1mg/L； Palmisani et al. Voriconazole for treatment of cerebral aspergillosis,高剂量卡泊芬净联合伏立康唑治疗脑曲霉菌病,免疫缺陷患者 播散性曲霉菌病 肺、脑、肝脏 支气管灌洗液分离烟曲霉（E-test） 伏立康唑MIC 0.05 卡泊芬净MIC 0.09 治疗方案：系统性抗真菌治疗+脑脓肿外科治疗 伏立康唑为推荐剂量 卡泊芬净起始剂量为首日280mgqd，序贯140mgqd,Antimicrobial Agents and Ch
13、emotherapy p. 35683569,治疗,2013-10-31开始伏立康唑200mg每日两次抗真菌治疗，同时予脱水降颅压治疗； 2013-11-13复查头颅MRI：与10-30比较右侧额叶病灶较前增大，其他病变较前无变化。 2013-11-29加用两性霉素B，并逐渐加量至25mgqd，继续联合伏立康唑200mgq12h治疗；,病例一,治疗,2013-12-13复查头颅MRI： 右侧额叶病灶缩小、水肿减轻 左侧丘脑病灶减小 部分小结节强化病灶消失 2014-1-28再次意识丧失伴抽搐，癫痫发作 脱水、抗癫痫药物治疗症状控制,病例一,2014年1月,2014年2月,2014年2月头颅MR
14、I: 左侧丘脑病变较前强化明显、水肿明显 右侧额叶老病灶后方见新病灶,治疗,治疗如何进行,病例一,治疗,2014-3加强抗真菌治疗，密切监测不良反应 两性霉素B35mgqd2w50mgqd 伏立康唑200mgiv q12h,2014-4患者临床症状逐渐改善，头颅MRI右额叶新发病灶缩小,左侧基底节病灶缩小,2014-5出现两性霉素B不良反应 患者血Cr130umol/L 肾脏超声提示肾脏弥漫性病变,2014-5两性霉素B 35mgqd(肾功能降至正常)，伏立康唑200mgq12hiv,2014-7-17停用伏立康唑 继续两性霉素B 35mg qd ivdrip,2014-9-16复查头颅MRI
15、：颅内病灶较基本消失。 停用两性霉素B（累计9.8g） 改为伏立康唑200mg po q12h 2月，总疗程1年,病例一,治疗,2014-5-4开始伏立康唑200mg q12h ivgtt 12周伏立康唑200mgq12h po至今,2015-7-24头颅MRI：右额叶可见大片长T1信号，环形强化，额叶脑膜增厚，强化，右侧基底节可见斑片状长T1、T2信号，边界尚清。双侧额叶皮层下脑白质内可见斑点状稍长T1长T2信号，边界不清；提示颅内真菌感染术后状态，术区脑膜增厚强化，双侧额叶内大片水肿，较前范围减小。,病例二,讨论问题,对于侵袭性曲霉菌感染的患者，结合中国实际，如何给予抗真菌治疗？ 对于免疫缺陷患者，早期抗真菌治疗能够改善预后，有无更加快速的病原学诊断方法？ 病理表现对疾病的严重程度及患者免疫状态有何提示意义？能否作为预测预后的指标？,Thanks,
