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1、回顾性药物经济学评 价的实施与案例 北京大学医药管理国际研究中心 韩晟 2016年8月24日 来做个“回顾性回顾性”研究吧 临床研究 观察性研究 横断面研究 调查、筛查、 生态学等 病例对照研究队列研究 回顾性队列前瞻性队列双向队列 研究时暴露是 否已发生 按暴露/结局 的先后分类 实验性研究 真实验(RCT)类实验 随机、对照是 否完整 按是否干预 分类 回顾性队列研究回顾性队列研究 暴露 非暴露 出现结局 （患病/死亡等）未出现结局 现 在 研究起始时间点 （现在） 队列研究的因果关系模型 从因到果 一因/多因多因一果 基于回顾性资料的药物经济学评价 因因果果 研究药物/卫生技术的使用 相
2、应卫生/非卫生资源的消耗 研究暴露因素的结果/结局/产出 对照药物/卫生技术的使用 相应卫生/非卫生资源的消耗 对照暴露因素的结果/结局/产出 研究暴露因素对对照的替代 增量资源（成本）消耗 增量结果/结局/产出 问题： 做“回顾性”研究是不是退而求其次？ 有了RCT再做回顾性研究是不是重复劳动？ RCT研究是不够的 Although randomized clinical trials (RCTs) are the gold standard to determine a drugs efficacy against placebo, it is well recognized that r
3、esults of such studies may not accurately reflect effectiveness of therapies delivered in typical practice. In addition, clinical decisions usually involve choices among therapies yet sponsors of drug trials have limited motivation to test new drugs against existing therapies. 1、RCT研究模式在强化内部效度的时候牺牲了
4、外部效度 2、研究者在设计RCT时有意无意的更重视内部效度轻视外部效度 ISPOR RDB Task Force ReportPart I 2009 信息时代的回顾性研究 Routinely collected and electronically stored information on healthcare utilization in everyday clinical practice has proliferated over the past several decades. Large computerized databases with millions of observ
5、ations of the use of drugs, biologics, devices, and procedures along with health outcomes may be useful in assessing which treatments are most effective and safe in routine care without long delays and the prohibitive costs of most RCTs. RCT内部效度高？回顾性研究数据量大 RCT又贵又慢？回顾性研究相对速度快且灵活 RCT针对性差？回顾性研究可以选择具有临床
6、意义的比较对 ISPOR RDB Task Force ReportPart I 2009 几个相关概念 CER比较效果研究/比较有效性研究 真实世界研究 大数据分析 这些研究天然的亲近回顾性观察性研究 主要内容 回顾性研究中的暴露和结果 回顾性研究中的偏倚和混杂 回顾性研究的数据采集 回顾性研究的数据处理 回顾性药物经济学评价案例 1、回顾性研究中的暴露和结果 暴露的定义与测量 结果的定义与测量 暴露的定义 Exposure 缩写为E 指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特 征，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即 称为暴露因素。也称研究因素或研究变量。 药物经济学研究中主要的“暴露因
7、素”是药物。 暴露的测量 暴露的测量 门诊处方记录：国家药品编码或治疗分类系统（如ATC） 病例记录：药名、剂量、方案和非处方药 医疗保险报销记录：药品的医保编码 国内当前，暴露信息的获取主要靠病例记录和医保记录 结果的定义 Outcomes 缩写为O 也称“结局” 指随访观察中将出现的预期事件，即研究者希望 追踪观察的事件，是观察的自然终点（不是观察 期的终止）。既可是终极的结果(如发病或死亡)， 也可是中间结局(如分子或血清的变化)。一项研 究中除研究结局，可同时收集多种可能与暴露有 关的结局。 结果的测量 结果的测量 医疗记录：诊断（包括入院诊断和出院诊断）、流程、治疗、 生物标记物和其
8、他实验室数据，其他。 医保报销记录：ICD编码，实验室检验，诊断的项目 国内当前，可用的结果信息很有限，局限了可研究问题 电子病例数据缺项；基于抽样的医保数据不连续 2、回顾性研究中的偏倚和混杂 偏倚的类型 混杂的类型 纳入排除限制 偏倚 研究中的误差：系统性研究中的误差：系统性/随机性随机性 随机性误差：抽样误差 系统性误差：偏倚观察者的偏见；器械 错误；研究设计造成的结果研究设计造成的结果。 偏倚的类型 回顾性研究中的重点问题回顾性研究中的重点问题 Classification Bias（Misclassification） 药品暴露偏倚药品暴露偏倚：暴露而没有观测到，时间窗难确定暴露而没
9、有观测到，时间窗难确定 结果偏倚：结局没有观测到或分类错误结果偏倚：结局没有观测到或分类错误 混杂 混杂因素本身是一种独立的危险因素。它不是观察研究 真正要评价的对象，但它与最终结局有关。 年龄、性别、吸烟、运动 混杂可以被认为是一种特殊的偏倚类型混杂性偏倚 混杂的类型 治疗适应症带来的混杂 回顾性观察性资料很可能存在选择性偏倚 具体表现为患者基线的差异 可测量和不可测量的混杂 能/不能回顾资料中找到的混杂 能/不能用变量表示的混杂 时间依赖的混杂 纳入排除限制 排除曾出现过研究终点事件的患者排除曾出现过研究终点事件的患者？ 只研究目标药物使用者？只研究目标药物使用者？ 混合的长期服药混合的长
10、期服药人群？人群？ 排除有禁忌症的患者？排除有禁忌症的患者？ 排除依从性低的患者？排除依从性低的患者？ 纳入排除限制 排除曾出现过研究终点事件的患者？排除曾出现过研究终点事件的患者？ 人群纳入前健康状态已恢复正常水平的不需排除 如果患者的历史状态提示存在潜在的能增加研究终点 事件风险和服用研究药物可能性的慢性病，则会造成 混杂 纳入排除限制 只研究目标药物使用者？只研究目标药物使用者？ 单臂研究无法进行经济学评价，需要抽取未服药者作 为对照 混合的长期服药人群混合的长期服药人群 人群主要由长期服药者构成，导致药物起始作用被低 估，长期作用被过分强调 “新服药者设计”：洗脱期 纳入排除限制 什么
11、是最适当的对照组？什么是最适当的对照组？ 理想的对照纳入的患者应具有对于研究终点相同的危险理想的对照纳入的患者应具有对于研究终点相同的危险 因素因素 相同治疗适应症的患者：“二中选一的药物使用者” 未服药者 纳入排除限制 排除有禁忌症的患者？排除有禁忌症的患者？ 取决于研究目的，有些情况下这些患者很有价值 禁忌症可能会造成倾向性评分的极端值，干扰匹配 排除依从性很低的患者？排除依从性很低的患者？ 对于失访造成的偏倚，医疗界和管理部门可接受。因 为它的方向已知，并且研究结果被认为是偏保守的 3、回顾性研究的数据采集 原始医疗卫生工作记录的数据采集 规范化数据库的资料提取 原始医疗卫生工作记录的数
12、据采集 纸质版？电子版？ 如果是纸质版的，需要转录； 如果是电子版，但是不给导出，也需要转录 传统方法是设计CRF表，规范化填写后再录入数据库 趋势是直接录入为电子版建立数据库 对数据质控进行质控：双倍录入、数据锁定抽查 原始数据采集工具 DataEasy EpiData 规范化数据库的资料提取 获取字段列表或数据样例 与数据提供方沟通数据并明确需求 对数据进行“脱敏” 进行逻辑校验和异常值检验 数据提取注意事项 1、项目不要遗漏，避免返工，有时无法弥补 2、项目设置减少冗余，避免浪费和对主要目标的干扰 3、项目定义要清晰，避免歧义 4、指标用数字或变量表示 5、规定好空值的表述方式，避免使用
13、空格 6、提前约定好精度和有效数字 4、回顾性研究的数据处理 基本统计处理 描述性统计+各种统计检验 对混杂的处理 分层与匹配 回归方法 倾向性评分 分层(Stratification)与匹配(Matching) 分层分析观察性研究的一种基本方法。它将数据分为亚 类，称之为“层”，因此每一个亚类都能被分别观察。 分层可以用于标准化、混杂控制、亚组分析和处理匹配的 病例对照研究中出现的选择性偏倚。 冠心病：心绞痛、心梗 消化道溃疡：胃、十二指肠 吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒 匹配 年龄 入院日期 血压 性别 地区 体重 种族 婚姻 职业 血型 收入水平 吸烟 回归方法 模型选择：模型选择： 连续分
14、布变量一般使用普通最小二乘法（OLS）回归 二分类变量使用logistic回归 线性和logistic回归可归入广义线性模型（GLM） Cox比例风险回归 倾向性评分 倾向性评分常常在观察性研究中应用，来处理经 济学、流行病学和卫生服务研究数据。 倾向性评分匹配是一种直观易操作的方法，可以 平衡治疗组和对照组之间潜在的混杂变量。当倾倾 向性评分和匹配技术结合使用向性评分和匹配技术结合使用时，治疗和非治 疗人群的基线特征比较与随机临床试验相似与随机临床试验相似， 组间可测量的协变量几乎相等。 倾向性评分匹配 1、计算倾向得分（采用logist回归） 2、进行得分匹配 得分匹配的几种方法得分匹配的
15、几种方法： （1）最邻近匹配（Nearest neighbor matching） （2）半径匹配（Radius matching） （3）核匹配（Kernel Matching） 3、评定匹配后的平衡性 4、计算平均干预效果（ATT） 5、进行敏感性分析 倾向性评分匹配 研究设计格式 1.研究设计：对研究设计的总体解释研究设计：对研究设计的总体解释 2.背景：学界对该问题的看法；应用数据库的合理性。背景：学界对该问题的看法；应用数据库的合理性。 3.方法：方法： 3.1问题的定义： 3.1.1目标 3.1.2研究设计选择 3.1.3数据资源的选择：对治疗队列的确定 3.2治疗效应的度量：确定偏倚 3.3产出的度量：确定偏倚 3.4混杂：引入情况、可度量的和非可度量的、时间依赖性的 3.5统计计划：重要的是消除混杂和匹配的方法 4.讨论讨论 内部效度、外部效度、总体证据级别 案例一：重症患者不同肠外营养方 案的比较研究 案例一：重症患者不同肠外营养方 案的比较研究 A retrospective, observational study of patie
