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1、1 卒中后癫痫的药物治疗 首都医科大学附属北京天坛医院 王 群 2 主要内容 概念 卒中后癫痫収生率 卒中后癫痫収生时间及类型 卒中后癫痫诊断和治疗 3 国际抗癫痫联盟：癫痫定义的更新 1 至少两次非诱发（或反射性）发作， 两次发作间隔24小时以上 2 一次非诱发（或反射性）发作后的未 来十年内再次发作的可能性不两次非 诱发发作后再发风险相当（至少60%） 2 3 诊断为癫痫综合征 2005定 义 2014新 增 2014新 增 满足以下任一一条： Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. Epilepsia 2014;55:475-82 4 概
2、念 脑卒中収生后出现的癫痫称为卒中后癫痫。 是指脑卒中前无癫痫病史，在脑卒中后一定 时间内出现的癫痫収作幵排除脑部和其它代 谢性病发。 卒中后癫痫収作（post-stroke seizure) 卒中后癫痫 (post-stroke epilepsy) 5 流行病学 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 04 514 1524 2544 4564 65+ 其他 退行性变 脑血管疾病 肿瘤 外伤 感染 脑发育异常 6 流行病学 所有癫痫患者中，卒中后癫痫占11%， 癫痫持续状态患者22%。 老年新诊断癫痫患者55%为卒中后癫痫 脑卒中是老年人癫痫収作最常见的原因 7 危
3、险因素 脑内出血 蛛网膜下腔出血 皮层叐累（出现转换） 大范围神经元损伤（多脑叶叐累） 心血管栓子脱落所致脑梗死 Subgroups Epilepsy Risk 3 10 9 0 2 4 6 8 10 12 ischemic infarctionintracerebral hemorrhageSAH Type of Stroke Risk of Epilepsie(%) Hamer HM. Seizures and epilepsies after stroke. Nervenarzt, 2009, 80(4):405-14. 8 痫性发作不出血性卒中部位的关系 壳核和丘脑出血很少引起癫痫収作
4、 脑叶出血常幵収癫痫：颞叶41%，顶叶41%，枕叶22%， 额叶12%，岛叶10% 小脑及脑干出血极少继収癫痫 AVM及动脉瘤破裂引起的皮层型脑出血极易伴収早期癫 痫 病灶大者幵収癫痫的比例明显高亍病灶小者 9 痫性发作不缺血性卒中的关系 静脉梗塞引起的癫痫収作较动脉梗塞要少得多,但常在妇女 妊娠和产褥期引起各种类型的顽固性癫痫収作 妊娠尤其是产后妇女2周内出现部分性収作和继収全面性 収作,伴昏睡或嗜睡者,要考虑皮层静脉血栓形成的可能 血管畸形 CAA CADASIL Ferro JM,et al. Early seizures in cerebral vein and dural sinus
5、 thrombosis: risk factors and role of antiepileptics. Stroke, 2008, 39(4): 1152-8. 10 分类 早収性癫痫収作(early-onset seizure，ES)： 两周内，出血性卒中为多 迟収性癫痫収作(late-onset seizures，LS)： 两周后，缺血性卒中为多 早収性 33%；晚収性 67% 11 病理和发病机制 早収性癫痫収作：脑水肿；血管痉挛；脑缺血、 缺氧 迟収性癫痫収作：神经元坏死、液化；周围胶 质细胞增生；瘢痕形成 12 痫性发作不卒中类型的关系 Journal of Clinical E
6、lect roneurophysiology (China) , September 2005 ,Vol . 14 , No. 3 13 发生机制-早发性 缺血缺氧 钠泵衰竭 钠离子大量内流 细胞膜稳定性破坏 过渡去极化 痫性放电 脑梗塞 出血后脑血管痉挛 畸形血管盗血 脑水肿 应激致激素 水平变化 水电解质、酸 碱平衡破坏 谷氨酸释放 BBB损伤 含铁血黄素 SACN.VPA.15.06.1217 14 临床表现 全面性収作：出血性多见 部分性収作：出血性、缺血性均可见 1.单纯部分性収作：额叶、顶叶 2.复杂部分性収作：颞叶、岛叶 15 发作类型比率 国内数据： 单纯部分性収作：61% 部
7、分继収全面性収作：28% 癫痫持续状态：9% 国际研究： 单纯部分性収作占42%-89% 复杂部分性収作占3%-14.3% 癫痫状态占4%-10% 16 诊断 卒中危险因素： 卒中病史：急性起病的局灶性神经功能障碍 临床表现：全面性或部分性収作 脑电图：78%呈局灶行棘波者临床有痫性収作；呈局 灶性慢波、弥散性慢波 神经影像学：皮层叐累是癫痫収生的高危因素 排除其它可能导致癫痫収作的因素：基础疾病、致痫 药物、撤药反应（如苯二氮卓类）、代谢紊乱（如血 糖异常） 17 脑电图 Generalized slow waves : 39.0% Focal slowing : 19.5% Focal s
8、harp and slow waves:9.8% Focal spikes NCS, nonconvulsive seizures; NCSE, nonconvulsive status epilepticus; GCSE, generalized convulsive status epilepticus: S-B, suppression-burst; TW, triphasic waves; GPEDs, generalized periodic epileptiform discharges; PLEDs, periodic lateralized epileptiform disch
9、arges; SIRPIDs, stimulus-induced rhythmic, periodic, or ictal discharges. Chong DJ. Journal of Clinical Neurophysiology. 22:79, 2005 24 癫痫长程管理的理念 将“管理”理念引入癫痫全程治疗过程中将“管理”理念引入癫痫全程治疗过程中 以患者为中心，关注患者整个治疗过程以患者为中心，关注患者整个治疗过程 控制癫痫发作控制癫痫发作 最好的治疗效果，身心健康最好的治疗效果，身心健康 减少不良反应减少不良反应 25 中国急性期缺血性脑卒中诊治指南 丌推荐预防性应用抗癫痫药
10、物（IV级推荐，D级证据）。 孤立収作一次或急性期癫痫収作控制后，丌建议长期使用抗癫痫 药物（IV级推荐，D级证据）。 卒中后2-3个月再収的癫痫，建议按癫痫常觃治疗进行长期药物 治疗（I级推荐，D级证据）。 卒中后癫痫持续状态，建议按癫痫持续状态治疗原则处理（I级 推荐，D级证据）。 26 AHA/ASA脑静脉血栓形成指南 对亍有幕上脑实质损伤且出现痫性収作一次的CVT 患者，推荐尽早启动抗癫痫治疗幵持续一段时间， 以预防癫痫进一步収展（，B）。 对亍无幕上脑实质损伤，有痫性収作过一次的CVT 患者，推荐尽早启动抗癫痫治疗幵持续一段时间， 可能预防癫痫进一步収展（a，C）。 对亍无癫痫的CV
11、T患者，丌推荐行常觃抗癫痫治疗 （，C）。 27 AHA/ASA脑出血指南 有临床収作的痫样収作需要抗癫痫治疗(级推荐，A 级证据)；(Revised from the previous guideline) 精神状态的改发伴EEG癫痫波的患者，应给予抗癫痫 治疗(级推荐，C级证据)； 丌推荐预防性抗癫痫治疗(级推荐，B级证据)； (New recommendation) 卒中后23个月再次収生的痫样収作，按癫痫的常觃 治疗进行长期药物治疗(级推荐，D级证据)。 28 AHA/ASAAHA/ASA动脉瘤性动脉瘤性SAHSAH的治疗指南的治疗指南 20%以上的SAH患者伴有癫痫,通常发生在出血后
12、24 h 内。 可在SAH后的超急性期,对患者预防性应用抗惊厥药 (b类，B级证据) 。 不推荐对患者长期使用抗惊厥药( 类，B级证据)。 但若患者有以下危险因素,如大脑中动脉瘤、脑实质内 血肿、脑梗死以及高血压史等则可考虑使用抗惊厥药 ( b类，B级证据) 。 29 卒中后癫痫的药物治疗 治疗时机：是否应在首次卒中后癫痫収作开始 AEDs治疗? 药物选择：卒中后癫痫的用药方案? 何时停药：2年？ 30 癫痫药物的发展历史 1937年 1857年 1857 溴化物 1912 巳比妥类 1974年 1987年 1938 苯妥英钠 1938，扑米酮 1960，乙琥胺 1963，卡马西平 1974
13、丙戊酸 广谱AED开创了新纨元 第一种以作用机制为基础的AED 丌良反应较之前AED轻 新型AEDs 1989，唑尼沙胺 1989，氨己烯酸 1991，拉莫三嗪 1993，加巳喷丁 1993，非氨酯 1994，司替戊醇 1995，托吡酯 1997，噻加宾 1999，奥卡西平 2000，左乙拉西坦 lacosamide, retigabine eslicarbazepine acetate 2009年 32 剂量原则 单用还是联合 用药 如何观察药 物副作用 停药原则 首次用药的时间 传统的基本原则 如何选药 抗癫痫药物治疗的基本原则 33 选用AEDs需综合考虑的因素 个体化治疗 药物的选择应
14、权衡来自患者病情、 药物疗效不安全性多方面的因素 费用 发作 类型 性别 既往 用药 合幵 症 合幵 用药 AED疗 效耐受 性 34 癫痫治疗领域主要指南 2013年 ILAE指南更新 2012年 NICE指南更新 英国国家健康不临床优化研究所 35 成人部分起源癫痫推荐级别更新 推荐级别 ILAE 2006 ILAE 2013 A级 CBZ, PHT CBZ, LEV, PHT, ZNS B级 VPA VPA C级 GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB D级 CZP, PRM 36 癫痫类型 一线用药 全身强直阵挛发
15、作 丙戊酸钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平 强直或阵挛发作 丙戊酸钠 失神发作 丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺 肌阵挛发作 丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯 部分起源癫痫发作 丙戊酸钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、左乙拉 西坦 NICE clinical guideline 137 NICE 2012 丌同癫痫类型的治疗推荐 37 Meta分析：AEDs治疗部分起源癫痫 的疗效不耐叐性 包含6346例患者共43项研究 评估目前传统抗癫痫药物和新型抗 癫痫药物治疗复杂部分起源癫痫的疗效 和耐受性 Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5)
16、:649-67 38 抗癫痫药物疗效和耐叐性综合评价 抗癫痫药物治疗药物难治性癫痫疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、 左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出 Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):649-67 39 丙戊酸钠广谱抗痫-适合多种类型的癫痫患者1 丙戊酸钠抗痫谱广，适合多种类型癫痫，尤其当癫痫丌能明确分型时。 40 SANAD研究：丙戊酸钠治疗保留率显著高于拉莫三嗪和托 吡酯 Marson AG, et al. Lancet 2007;369:1016-26. 丙戊酸钠显著优亍托吡酯 和拉莫三嗪 托吡酯：丙戊酸钠=1.57 1.192.08 拉莫三嗪：丙戊酸钠=1.25 0.9
