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1、依折麦布作用机制及药理学概述,背 景, 在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一。 使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险 。 新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观,他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,降低6%,降低6%,影响他汀类治疗反应的因素,依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗
2、,外在因素 （外源性影响）,内在因素 （遗传决定）,LDL-受体基因突变 apo-B-100 基因突变 CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性 apoE 多态性,胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率,胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用,数字（mg/天）反映了典型的西式饮食 *和肝外组织 引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry w
3、ith Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11
4、:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.,他汀类抑制合成,肝外组织,肝脏合成*,排泄,1000 mg/天,小肠,吸收,占2/3,占1/3,依折麦布抑制吸收,肠道吸收的胆固醇有： 饮食摄入的 (1/3)， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3),提高降胆固醇治疗达标率的可能途径,除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C的另一种重要途径,联合
5、应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略,他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率,胆固醇吸收抑制剂依折麦布,依折麦布药物结构及药理学特点,结构 代谢 吸收/分布/清除 药代动力学 药物相互作用 特殊人群,依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢,依折麦布,OH,OH,O,F,N,F,SCH 58235,SCH 60663,SCH 488128,葡萄糖醛酸化,UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15,血浆中，葡萄糖醛酸化的依折麦布占依折麦布总量的80-90% Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5),SCH 57871,SC
6、H 57871 Glucoronide,大部分,1%,4%,口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 人体,Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437,依折麦布在体内的代谢途径 葡萄糖醛酸化,Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20,II相代谢确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应,非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄,口服,胆囊,原药,依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。,葡萄糖醛酸代谢产物,依折麦布经肠
7、肝循环，反复作用于小肠靶点,Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85,Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).,Population PK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点,依折麦布独特的药物作用机理,依折麦布分布在
8、小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收 代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收,依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收的抑制作用更强,Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibition of 14C-cholestero
9、l appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C- cholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.,Br J Phar
10、macol 2000; 129 (8): 1748-54,在NPC1L1 (/) 及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作用,*p0.001 vs. +/+ and +/ +/+=野生型小鼠; +/=杂合子小鼠; /=NPC1L1 缺失小鼠 Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.,0,10,60,% 胆固醇吸收,20,30,40,+/,+/+,+/+ 依折麦布,/ 依折麦布,50,/,*,*,*,69%,依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的吸收无显著影响,*P 0.001,van Heek et al. Br
11、 J Pharmacol. 2001;134:409.,吸收率 (% of control),胆固醇,Vit A,Vit D,牛磺胆酸,孕酮,乙炔基雌二醇,*,依折麦布对胆固醇吸收的作用,Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:19431948.,0,10,20,30,40,50,70,80,依折麦布减少54%的胆固醇吸收,安慰剂,% 第2周时胆固醇吸收,依折麦布,60,49.8%,22.7%,个体吸收率 平均吸收率,依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收，且不受饮食摄入胆固醇量的影响,Mean = -54% LDL-C = - 20.4
12、%,Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002,轻度高胆固醇血症,完全素食者,Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006,Mean = -58% LDL-C = -17.3%,依折麦布的排泄：约78%经粪便，11%经尿,Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437,The absorption, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eig
13、ht healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after oral administration of 14Cezetimibe was via the feces (0240 h), which contained a mean of 77.78.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (F
14、ig. 5). A mean of 11.3 4.70% of the dose was excreted in the urine.,依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响,Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152,In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-ac
15、et). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates,依折麦布无 CYP 450 药物相互作用,临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用 未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用,Prescription brief,肾功能不全患者中的药代动力学,严重肾功能不全 (n=8; 平均Crcl 30 mL/min 1.73 m2)
16、患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总曲线下面积较正常人群(n=9)增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。 在肾功能损害患者中无需调整剂量。,产品说明书,肝功能不全患者的药代动力学,轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约1.7倍。 在对中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分79)的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。 轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。 鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(Child-Pugh评分9)患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些
