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1、 詈 喜2 o 1 3 2 8 ( 2 ) 5 l3 9 W C J P S ， 是比较了与 9 3 4比较相似的 9 7 4黏附力大小及对药 物释放的影响。卡波姆 的黏附性与 Z e t a电位有关 ， 卡波姆和黏膜的 Z e t a电位与离子化程度相关 ， 故介 质 的 p H可改变卡波姆 和黏膜 的离子化程度 ， 从 而 改变了卡波姆表面的电荷 ， 因此 ， 卡波姆的黏附性与 介质的 p H有关 。试验加入碳 酸钙 ， 不仅可 中和 胃酸 ， 亦起到了改变黏附片微环境 的作用 。这可从 碳酸钙前期对药物释放的抑制作用和对黏附力 的影 响看出。均 匀设计 ( U n i f o r m d
2、 e s i g n ) 是将 数论与 多 元统计相结合 ， 在正交设计 的基础上提出来 的一种 试验次数少 、 成本低且不失一般性 的试验设计方法 。 通过多元回归 ， 可清楚地看 出某个因素对指标 的贡 献大小 ， 并可根据多元回归方程去预报实验结果 ， 从 而优化实验。文中还可通过方程来检测药物整个释 放过程 ， 从而对优化实验方案提供理论依据。 参考文献 ： 1 章灵华 ， 肖培根 ， 黄 艺 ， 等 丹 皮酚 的 药理 与 临床研 究 进 展 J 中国中西 医结合杂 志， 1 9 9 6 ， 1 ( 3 ) ： 1 8 71 9 0 2 李瑞雪 均匀设计 在药物研 究开发 中的应 用
3、 M 成都 ： 四川 科 学技术 出版社 ， 2 0 0 0 ： 9 61 2 7 3 张志荣 ， 付 劫 ， 黄园 ， 等 卡泊姆 与羟丙 基 甲基 纤维 素在体 内 外 与大 鼠 胃肠 黏膜 黏 附性 的考 察 J 药学 学 报 ， 2 0 0 1 ， 3 6 ( 7) ： 5 4 3 5 4 6 4 K h a l i d Ma h r a g ， T u r ， Hu n gS e n g C h n g E v a l u a t i o n o f p o s s i b l e me c h a n i s m( S )o f b i o a d h e s i o n J I
4、n t J P h a r m， 1 9 9 8 ， 1 6 0： 6 1 7 4 收稿 日期 ： 2 0 1 20 30 8 P一糖蛋 白抑 制剂对 蝙蝠葛碱跨膜转运 的影响 高秀蓉 ， 蒋学华 ， 杜青青 ， 宋林 ( 1 成都医学院药学院药剂教研室， 四川 I成都 6 1 0 0 8 3 ； 2 四川 I 大学华西药学院， 四川 成都 6 1 0 0 4 1 ) 摘要：目的研究 C a c o一 2细胞模型中P一 糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱跨膜转运的影响。方法采用 H P L C法测定转运液中蝙 蝠葛碱的含量； 采用 C a c o一 2细胞模型双向转运实验， 考察不同浓度维拉帕米 、 环孢
5、素 A和醋酸地塞米松3种 P一糖蛋白抑制 剂对蝙蝠葛碱跨膜转运的影响。结果加入 3种 P一 糖蛋白抑制剂后， 蝙蝠葛碱的 P a p p 均有一定程度增加 ， 而 P a p p 均有显著降低( P 0 0 5 ) 。C s A显著降低 了蝙蝠葛碱的外排转运量 ( P 0 0 5 ) 。 Da u ( B A1 I ) a u + Ve r ( B A Da u + ( d A B D a u ( A B 1 0 3 O 6 0 9 0 l 2 0 0 3 0 6 0 9 0 l 2 0 t rai n 图 2维拉帕米( A) 、 环孢 素( B】 和醋酸地塞米松 ( C) 对蝙蝠葛碱 累积转
6、运量的影响 ( n= 3) F i g 2 T h e e ff e c t o fV e r ( A) 、 C s A( B) a n dDe x ( C) o nt h et r a n s p o r t a mo u n t f o r d a u r i c i n e ( n= 3) 1 2 1 1 Pg P抑制剂对蝙蝠 葛碱 P a p p 、 E R值和 R 。 的影响基于接受室药物吸收量计算表观渗 透 系 数P ( e m s ) ，外 排 比 率 ( E R)用 Pa p p( B L 一 川 P a p p ) 表示 ， R 。b 1 t n r ( _ P 一 表示 当
7、 Pg p 抑制剂存在或不存在时， A PB L方 向转运的 比率 ， 用有 Pg p抑制剂存在 时与无 Pg P抑制剂 存在时的 P a p p 比值表示 ， 反映 了当 Pg P作 用被抑制后对药物吸收( A PB L ) 的影 响大小。而 R 。 。 邮卜 表示 当 Pg P抑制剂存在或不存在时 B L A P方向转运 的比率 ， 用 有 Pg p抑制剂存在 时与无 P g P抑制剂存在时的 P a p p 一 比值反映 了当 Pg P作用被抑制后对药物分泌( B LA P) 的 影响大小 。当转运液中分别加入 Pg p抑制剂 V e r ( 1 0 0 0 t x m o l L )
8、、 C s A( 9 9 8 p , m o l L ) 和 D e x ( 1 0 0 1 p m o l L ) 后 ， 蝙蝠葛碱( 4 9 3 g m L。 ) 在 C a c o 一2细胞 中双向转运 的 P a p p和 E R值见表 1 。 与对 照组 相 比， 加 入 3种抑 制 剂后 ， 蝙 蝠葛 碱 的 Pa p p 一 均有一定程度增加 ， 但仅 C s A组 有显著 性差异( P 0 0 5 ) ， 说明 C s A能促进了蝙蝠葛碱 吸收转运。 与对 照组 相 比， 加 入 V e r和 D e x后， 蝙 蝠 葛碱 的 Pa p p 一 川均有很显著降低 ( PC s
9、AD e x 。从 R 。 来看 ， 与对照组相 比， 当 加入 P g P抑制剂后 ， A PB L转运 被不同程度增 加 ， 增加多少顺序为 C s AV e r D e x 。同理， 加入抑 制剂后 ， B LA P转运被不同程度减少 ， 减少多少顺 序为 V e r D e x C s A。说明 P g P抑制剂均能抑制 Pg P对蝙蝠葛碱的外排， 促进其吸收转运 ， 蝙蝠葛 碱可能为 P g P底物 。 1 2 1 2 统计分析采用 S P S S 1 1 5软件对数据进 行单因素方差分析 ( A N O V A) ， 当 P1时( 一般 2 ) ， 药物被 小肠顶侧膜 的转 运蛋
10、白外排。文中结 果表 明： 蝙蝠葛碱在 C a c o一2 细胞 中的 E R为 4 4 9 0 0 7 5 ， 说 明其转运有 方 向 性 ， 可能受到外排转运体的外排。Pg P抑制剂能 抑制 Pg P对药物的外排作用 ， 从 而可能会促进药 物的吸收， 文 中选 择 了典型 的 Pg P抑制 剂 V e r 、 D e x和 C s A， 考 察 这 几 种 抑 制 剂 对 蝙 蝠 葛 碱 在 C a c o一 2细胞 中转运 的影 响。结果显示 ： 与对 照组 相比， C s A显著提高了 A B方向的 P a p p ， 对蝙蝠葛 碱有促进吸收方向转运 的作用 ； 3种 Pg P抑制剂
11、 均能显著降低 B A方 向的 P a p p ， 显著抑制 Pg P 对蝙蝠葛碱的外排 。从 E R值来看 ， 与对照组相 比， 3种抑制剂 均显著 降低 了蝙蝠葛碱 的 E R值 ( P 0 0 5 ) ， 即蝙蝠葛碱在 C a c o一 2细胞中的极化转运现 象得到不 同程度 的削弱。从转运量来 看 ， V e r 显著 降低 了蝙蝠葛碱的外排转运量 ， 而 吸收转运量影响 不显著 ； C s A显著降低了蝙蝠葛碱的外排转运量 ， 也 显著增加 了吸收转运量 ； D e x显著 降低 了蝙蝠葛碱 的外排转运量， 而吸收转运量影响不显著。以上结 果充分说 明： Pg P抑制剂均能抑制 Pg P对蝙蝠 葛碱的外排 ， 蝙蝠葛碱为 Pg P底物 ， 这一现象可能 是造成蝙蝠葛碱大 鼠 口服生 物利用度较低 的原 因 之 一 。 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一
