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1、降钙素原（PCT）的临床应用,潍坊市康华生物技术有限公司,钟南山院士为PCT生化与临床诊断所作的序言,降钙素原目前已成为临床全身性细菌感染诊治过程中必不可少的检测项目之一，美国、德国、西班牙、瑞典、法国等国家已经把PCT检测列入脓毒症或ICU发热患者的临床诊疗指南中。临床与传统的指标如白细胞计数（WBC）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、细菌培养等比较、PCT检测具有较高的灵敏度和特异性。 在实际工作中，表现为急性炎症症状的危重患者，有时难以区分脓毒症和非感染性疾病，但是，及时而正确的诊断对于制定治疗方案和判断预后在这两类病人是截然不同的。因此迫切需要一个强有力的临床工具用于鉴别脓毒症和
2、系统性炎症反应综合症（SIRS）。目前证实PCT是最有用的实验室指标之一。,在诊断之外，PCT能用于检测抗生素治疗效果。如何合理使用抗生素已经成为全球医疗界的共同课题。如果有一个指标能及时正确地反应抗生素治疗是否有效，就能帮助医生快速找到最适合每个患者的药物，以及剂量和疗程，迅速控制病情，并且还能缩短住院天数，节省病人和医院的开支，降低抗生素耐药发生。PCT正是这样一个指标，它的浓度随着细菌感染的病情变化而变化，并且不受其他治疗药物（如糖皮质激素）的影响，因此近年来越来越多的重症监护病房开始检测重症全身感染病人的PCT水平。此外，PCT水平还能用于评估病人的预后，不同的PCT浓度提示感染的严重
3、程度，伴发器官功能不全的可能，死亡率。 经过十多年的临床验证，PCT已经成为许多医院的重症患者的常规检查项目之一，国内也有越来越多的医生认识到PCT的重要性。Dr Meisner的这本书是第一本系统介绍PCT的生化基础和临床意义的书，能让读者更全面的了解这个指标，在此基础上在临床工作中更加有效地使用PCT这个工具。,目 录,第一章 降钙素原的生成及特性,1.1 降钙素原（PCT）分子结构 1.2 细菌感染/脓毒血症状态下降钙 素原在血液中的形态 1.3 降钙素原的稳定性和动力学 1.4 降钙素原的敏感性和特异性,1.1 降钙素原（PCT）分子结构,血清降钙素(CT)的前肽物质 分子量：14.5
4、 kDa 由116个氨基酸组成的糖蛋白质 无激素活性,11号染色体上 的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,1.2 在细菌感染/脓毒血症状态下，降钙素原在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT（降钙素）,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCT,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,1.3 降钙素原的稳定性和动力学,PCT在血清/全血/血浆中非常稳定 室温下放置24小时，PCT
5、血浆浓度仅降低12% 4摄氏度下放置24小时，仅降低6% PCT的诱导期比细胞因子类长，约4-12小时，但比CRP的诱导期明显短,降钙素原的稳定性和动力学,1.4降钙素原的敏感性和特异性,WBC计数: 不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏，尚有许多因素能够影响WBC计数，缺乏敏感性和特异性。 CRP：一种急性时相蛋白，多种感染及非感染因素（如：急性心肌梗死、创伤、感染、炎症、外科手术、肿癌浸润等）均可引起CRP升高。炎症发生12h后才能检出。另外，肝功能严重受损的患者CRP水平低，易引起假阴性结果。因此，血CRP对细菌感染诊断准确性较差。,常规感染检测指标的缺陷,PCT与其他炎症反
6、应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,1-,CRP：特异性低，仅仅是急性时相反应标志物 PCT：公认的细菌感染的生物标志物,第二章 降钙素原在细菌感染和脓毒症早期诊断中的应用,2.1 欧美国家降钙素原在的细菌感染和脓毒症早期诊断中的应用 2.2 脓毒症的发展 2.3 脓毒症的发展与死亡率的相关性
7、 2.4 脓毒症常见诊断指标的特点 2.5 脓毒症诊断流程 2.6 降钙素原对脓毒症的诊断、预后及监测各生物学指标的评估性能 2.7 儿科ICU中脓毒症的诊断 2.8 细菌感染早期诊断,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007,2008, PCT的临床效用也被写进 瑞典关于脓毒血症的诊断指南,Surviving Sepsis Campaign guideline Update 2008: PCT .often useful“,Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-
8、327,德国关于脓毒症的诊断指南(2007更新),2.1 欧美国家降钙素原在脓毒症早期诊断中的应用,经过10余年的临床经验和超过1500份文献资料，PCT的诊断意义和临床应用已经得到了综合的评价。 PCT无疑是目前最好的“脓毒症指标”，对细菌感染，即使是伴有免疫系统疾病和使用化疗或免疫抑制剂的患者，都具有高度特异性和灵敏性。 FDA批准声明：PCT用于与其他的实验室检查结果和临床评估相结合，以帮助在ICU入院第一天时对重症患者进行发展为重症脓毒症和感染性休克的风险评估。,感染/外伤,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,（全身炎症反应综合症）,（脓毒血症/败血症）,（严重脓毒血症
9、）,严重脓毒血症并伴有至少1个以上器官出现功能障碍 （心血管系统肾脏呼吸系统肝脏中枢神经系统）,严重脓毒血症,纵使给予了体液复苏仍出现低血压,2.2 脓毒症的发展,2.3 脓毒症的发展与死亡率的相关性,Rangel-Frausto et al, JAMA 1995 Angus, Crit.Care Med. 2001 , Moerer et al., Int.Care Med. 2002,死亡率随病程发展而增加！,Kumar A,et al.Crit Care Med.2006,脓毒症是一种进行性的疾病!,脓毒症的定义,ACCP/SCCM Consensus Conference 1992 “
10、Sepsis is the Systemic Inflammatory Response caused by an infection” “脓毒症 是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”,ACCP: American College of Chest Physicians 美国胸科学会 SCCM:Society of Critical Care Medicine 危重症监护医学学会,感染,全身炎症 反应综合征,脓毒血症,严重脓毒血症,全身炎症反应综合征诊断标准,Systemic Inflammatory Response Syndrome （满足以下2个或以上条件） 体温 38 or
11、90/min 呼吸急促 20min or HRventilation (CO2 12,000 or 10% 未成熟中性白细胞,2.4 脓毒症常见诊断指标的特点,临床指征:SIRS标准发热 WBC计数 心跳过速 呼吸频率等 （不特异） 微生物学:血培养(时间长：最少2-3天；操作要求高：一定的温度、湿度、营养要求采血量大、消毒等等；灵敏度和特异性低) 分子生物学检测(成本较高；人为影响因素较多),培 养,鉴定及药敏,报 告,微生物感染诊断流程,培 养,鉴定及药敏,报 告,高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断,降钙素原- 高特异性，指南推荐脓毒血症早期诊断指标,CRP-低特异性，仅仅作为炎性反应标
12、志物，易受类固醇药物影响,病例简介,反面病例 1. 病例背景 南京“徐宝宝事件”。出生6个月婴儿，因右眼周红肿、高热就诊，门诊查血常规白细胞低于正常，以”右眼眼眶蜂窝组织炎 “收入眼科病房，仅给予常规抗感染及对症治疗，且未及时观察患儿病情变化。患儿在入院后第二天死亡。家属将医生和医院告上法庭，定性为医疗事故。 2. 病例分析 医生根据患儿白细胞不高，误判为一般的局部感染，未能及时识别脓毒血症及其危险性，未监测病情，治疗不力，造成了医疗事故。 正面病例 1.病例背景 老年男性患者，因“食用喜宴隔夜饭菜出现发热、呕吐、腹泻”于2011年10月7日到湖北某省级医院就诊，就诊时患者能自己行走，神志清楚
13、，急诊室查血常规白细胞接近正常高限值，医生拟初步 以“急性胃肠炎”诊治，但PCT结果高达10ng/ml以上，接诊医生随即补查血培养，并以“脓毒症”进行积极治疗。患者病情急剧进展恶化，次日出现休克、昏迷，3日后死亡，血培养提示“大肠埃希氏菌”阳性。患者死亡后家属封闭门诊大楼入口处闹事，但因此病例诊断明确、治疗及时，在此医疗纠纷中医院及医生被判定无任何责任。 2.病例分析 该患者入院时症状及血象也具迷惑性，易让医生误判为普通的“急性胃肠炎”，但PCT的结果及时给予了医生警示作用，进行了血培养检查（脓毒症的确诊手段之一）及脓毒症的相关治疗，虽然患者因病情危重不治而亡，但医生因为来自于PCT的诊断线索
14、而及时正确地进行了诊治，避免了医疗事故的发生。,PCT-脓毒症诊断及风险评估,2.5 脓毒症诊断流程,2.6 降钙素原对脓毒症的诊断、预后及 监测各生物学指标的评估性能,无论是对脓毒症的诊断、预后评估及治疗监测 PCT都体现出最优异的性能,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,脓毒症标志物的分类,M Hatherill et al. Arch Dis Child 1999; 81:417-21,AUC PCT All Pat. 0.96 36 Mo
15、nths 0.92,2.7 儿科ICU中脓毒症的诊断,175 儿童 (PICU),PCT 0.96,CRP 0.83,WBC 0.51,对各年龄段、处于危急状态的儿科脓毒症患者,PCT比CRP、WBC有着更好的诊断优势,WBC,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,CRP, IL6 or IL8没有这样的临床改善价值 PCT (AUC 0.92), CRP (AUC 0.76), IL-6 (AUC 0.75), IL-8 (AUC 0.71),临床诊断模式： 体温 心率 血压 白细胞计数,临床使用PCT的诊断模型,临床未使用PCT的诊断模型,将
16、PCT综合考虑进临床诊断中 可以改善临床对细菌感染/脓毒症诊断的准确性,2.8 细菌感染早期诊断,细菌感染后2-3hPCT开始增加，6-8h快速、 大幅升高，非常适用于早期诊断 Brunkhorst F.M et al, Intens Care Med 1998,24:888-892,对嗜中性白细胞减少症的患者，PCT可以很好的鉴别出细菌感染引起的发热,发热,细菌感染,发热, 病毒感染,发热, 无感染,无发热, 无感染,P0.001,细菌 /病毒感染: PCT 2ng/ml,敏感性: 96.5% 特异性: 97%,无感染 发热/未发热: PCT 0.3 ng/ml,2,CRP和IL-6没有这种临床效果,Hatzistilianou M. et al., , Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007,PCT
