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1、儿童多动症的发病机制与临床 药物治疗 定义和范畴 注意缺陷/多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童期常见的一种行为障碍综合 征，以前称儿童多动综合征症，简称多动症。 表现为在认知参与的活动中，注意力不集中、注意缺 乏持久性，活动量多且经常变换内容，行为冲动、唐 突、不顾及后果。常患有学习困难、品行障碍、抽动 障碍和某些情绪障碍，而智力正常或接近正常。通常 起病于6岁以前，学龄前症状明显，随年龄增大逐渐好 转，部分病例可延续到成年期。 儿童多动症名称的沿革 沿革和命名 1845年德国医生Hoffmann首先提出“多动症”概念
2、1902年Still提出意志控制力缺乏（deficit in moral control），认为是由先天而不是环境所导致的 1918-1919年人们认为本病是由脑部损伤造成的，而不 是先天因素 1931年winnncoff对本病进行了详细描述，并提出 “儿童多动症”概念 1932年Kramer和Pallnow提出 “儿童活动过多综合征” 概念 1937年Bradley指出服用苯丙胺可取得良效 1942年Lindsley指出服用巴比妥类药物可使病情加重 1947年Strauss和Lehtinen从病因学角度提出本病与脑 损伤有关，提出“脑损伤综合征”概念 1949年Gesell等人提出“轻微脑损
3、伤”（minimal brain damage，MBD）诊断名称 1950s发现脑损伤不一定有多动症状，有多动症状， 不一定有脑损伤病史 1962年暂定为“轻微脑功能失调” （minimal brain dysfunction，MBD） 1968年美国精神病学会（APA）在精神疾病诊断统 计手册第二版（DSM-），定名为“儿童期多动 反应” 1975年世界卫生组织颁布国际疾病分类第9版 （ICD-9） 定为“童年时期多动综合征” 这一时期主要集中在多动上，而忽视了注意力的缺 陷 1972年美国Douglas提出儿童分心和冲动是伴随多动 行为更具广泛性和长期性的问题。因此DSM- 使用 了“注意
4、缺陷障碍”（ attention deficit disorder， ADD ），而对有明显多动的命名为“注意缺陷伴多 动” （attention deficit disorder whit hyperactivity ， ADDH） 1987年DSM- -R 使用了注意力缺陷多动障碍 （attention deficit hyperactivity disorder，ADHD） 1990年ICD-10使用“多动性障碍”强调注意力缺陷和 多动症状两大类表现的同时存在，1992年对多动伴 有品行障碍的定义为“多动伴品行障碍”诊断名。 1994年DSM- 将本症分为两纬度三亚型，仍命名注 意力缺陷
5、/多动障碍，分多动冲动为主型，注意缺陷 为主型和多动冲动及注意缺陷混合型。 我国1970s开始关注多动症 1989年中国精神疾病分类方案与诊断标准第二版 （CCMD-2）及1994年CCMD-2-R定名为儿童多动症 （注意力缺陷/多动障碍） 2001年将多动障碍分“多动症”及“多动症合并品 行障碍” DSM-的诊断较ICD-10宽松 不同国家、不同地区、不同的诊断标准造成结果大 相径庭 2002年患病率在218%，国际上公认的大约在39%，男 孩患病率高于女孩，约为29:1 国内大致在310%，男女比例约为49:1 有研究表明注意力缺陷为主型，多动冲动为主型，混 合型的发病率为分别为8.27、
6、2.68、2.63。 另研究表明分别占ADHD患者的45.7、17.9、36.4% 儿童多动症的流行病学调查 影响因素 诊断标准不同 DSM-：29.5,平均4.9% DSM-R： 1.413.3,平均5.9% DSM-： 5.811.5,平均7.8% 使用严重程度标准 将多动症儿童与有多动表现的正常儿童分开，如不区分2.4%， 区分1.4% 评定者因素 家长与孩子：3.0%,2.8% 教师与家长：15%,6%（母亲） 不同国家的医师依据录像评分存在差异 地域因素 不同国家：印度11-12岁29%；荷兰1.8% 城乡不同：包头（农村15.55%，城市13.63%），山西（城 市3.76%，高山
7、10.28%） 种族差异 非裔（3-18岁，39.5%），白人学生14.2% 性别差异 年龄差异 发病机制研究 ADHD多呈家族性特点：患儿的父母与兄弟姐妹也是易患 ADHD的高危人群。 1971年Silver：40%的ADHD患儿的父母与兄弟姐妹和亲属中 也有患ADHD Biederman：ADHD病症持续到青春期的患儿，亲属患有 ADHD的比率显著高于病症随年龄减轻的患者 Faraone：ADHD病症持续期长的患者，父母患ADHD的概率 是人群的17倍，父亲患ADHD的，其后代1/3可能患病，小儿 患病，其直系和旁系家庭成员1/3可能患病 遗传学研究 双生子研究： 能反映遗传与环境因素的作
8、用 因被寄养而分离的同胞儿童之间的相似性反映了遗传作用， 而无血缘关系的被寄养之间的相似性则反映了环境的作用 该病遗传性为0.8或更高，同卵双胞的同病率为3237.9%，而 且症状越重，其遗传影响越大。 患儿养父母中有酒精中毒、反社会人格或ADHD等病史的情 况远比患儿亲生父母少，但发病率相似，提示遗传因素在家 族聚集性上起主导作用。 可直接评估脑的结构和功能，检验脑功能失调的定 位假说，广泛应用于ADHD的研究之中 目前所涉及的脑区主要为前额叶、顶叶、颞叶、扣 带回、基底神经节等区域。 影像学研究 磁共振成像研究（MRI） 优势：非损伤、无骨影、任意方位断层等对脑解剖结 构形态学精确表现 患
9、儿右前侧大脑较正常儿小，且较对侧小；胼胝体、 前额叶、基底神经节、小脑异常 前额叶（PFC）：与冲动控制、组织、计划、工作记忆、 持续性主动记忆相关。 胼胝体（CC）：反映了相应神经轴突数目多少和大小的 差异。提示患儿的连接颞叶和顶叶皮质的胼胝体后部存在 异常。 基底神经节：富含DA神经突触，研究表明，ADHD患儿的尾状核 或苍白球显著小于正常儿童，而且差异随年龄增长和逐渐减少。 提示这种解剖上的异常不是固定不变的。 小脑：影响认知和情感，小脑-皮质环路可能与ADHD的发病相关。 小脑蚓部的结构存在异常，如下后叶（）的体积缩小， Castellanos发现，ADHD患儿小脑体积的缩小与其注意障
10、碍的程 度呈显著正相关。 此外，还有报道颞叶、顶叶、枕叶皮质以及侧脑室等结构异常与 ADHD相关。 功能磁共振成像技术（fMRI） 可精确反应人脑的解剖结构，还可对人脑的血流动力 学及功能活动进行特异性研究。 ADHD患儿可能存在前额叶及扣带回前部为主的功能低 下脑区。 额叶和皮质运动区的功能对维持注意、控制冲动、调 节攻击和活动有重要作用。 前额叶系统（负责高级运动控制）兴奋不足与ADHD有 关。 正电子发射断层扫描（PET） 可无创、定量、动态地观察示踪物进入人体后的生理、 生化变化，从分子水平观察代谢物或药物在体内的活 动。 ADHD患儿脑代谢较正常儿童低 单光子发射断层扫描（SPECT
11、） 把能发射光子的物质注入体内，该物质在脑内的分布 与局部血流量呈正比，不仅能反映形态学的异常，而 且能显示局部血流量、血容量、氧与葡萄糖代谢等生 理和生化学改变。对判断疾病早期代谢障碍有重要价 值。 ADHD患者尾状核、纹状体灌注量低于正常人。患儿右 侧大脑颞叶皮质功能低下。 脑电地形图及常规脑电图 ADHD患儿：有45%90%有脑电图异常，表现为慢波 活动增多，波、波活动减少，/功率比增加，波 频率慢化，诊断特异度和敏感度均90%以上，定位以额 叶脑波异常较显著，由脑功能失调为主。 从脑电严重程度以多动、冲动为主型最重，混合型较 重，注意力缺陷为主型次之。 脑电生理研究 脑电超慢涨落图 通
12、过对脑波的涨落过程进行扫描，获得由各振荡频率 优势几率构成的波涨落竞争图，从而反映波的能量 分布情况、有序度等。 ADHD患儿额区和颞区的异常明显，常出现波能量分 布不集中， 波慢化，提示患儿觉醒状态不足；脑有序 度低，提示患儿脑发育迟缓； 波左右不对称，提示左 右脑协同不良。 脑诱发电位 脑诱发电位是人体受外界刺激后在中枢神经系统所记录到的 与刺激有关、诱发的脑电活动。脑诱发电位可分早、中、晚 三个成分，其中早、中成分比较稳定，不易受精神状态及外 界因素的影响而变化，而晚成分不稳定，易因精神状态及外 界因素的变化而改变，当注意高度集中时，其波幅可能会有 明显增高，而当注意力不集中时，波幅就会
13、降低。 ADHD儿童主动注意时脑诱发电位晚成分的彼幅较小，而被 动注意时波幅降低不多。主动-被动状态之间诱发电位的变 异率减小。疗后这种诱发电位的异常可以得到明显改善。 脑电研究结论 脑成熟迟滞 脑低觉醒状态 神经系统的活动主要是通过神经递质为媒介进行信 息传递的。神经递质功能的改变可能影响心境、警 觉、活动、认知和很多外在行为。 中枢神经递质DA、NE、5-HT的代谢通路障碍是 ADHD发病的病理基础 生物化学研究 NE： NE能神经元主要分布在脑桥和延髓，分别通过背、腹两 束上行纤维投射全脑，尤其是大脑皮质、海马和小脑皮质 等处 对保持全脑兴奋性、警觉性调节、视觉注意的增强、适应 行为的启
14、动、学习记忆有关 托莫西汀通过阻断NE转运体，提高突触间隙NE含量发挥 抗ADHD作用 2A受体、 2C受体的基因与ADHD有相关性 合成：酪氨酸羟化酶、多巴胺羟化酶是NE合成的限速酶 代谢：儿茶酚氧位基氨基转移酶、单胺氧化酶代谢为香草基 扁桃酸（VMA）和3-甲基-4羟苯乙二醇（MHPG），中枢代谢 产物主要为MHPG ADHD的症状与DH活性呈负相关，ADHD患儿血清NE水平、 NE/MHPG比值均低于正常儿童。 Kornetsky提出ADHD的NE假说，解释右旋苯丙胺（d-AMP） 的作用机制。（促进NE突触释放和再摄取，选择性抑制 MAO-A活性使MHPG下降） Shekim：对d-A
15、MP无效的ADHD患者血中MHPG下降不明显， 既无效人群存在高肾上腺素状态。（受体与肾上腺结合能力 下降，NE释放增多） DA DA功能异常假说是ADHD发病机制的主要假说，改善 ADHD症状表现的药物的靶点多在DA能系统 中枢DA能神经元主要集中在中脑和间脑，主要对其他神 经元尤其有关情绪和运动的神经元的活动进行抑制调节。 高香草酸（HAV）是其主要代谢产物。 6-羟基多巴胺（6-OHDA）损毁新生鼠DA能神经，幼鼠可 出现活动过度、学习障碍等类似ADHD症状 患儿脑脊液中HAV含量与ADHD症状呈正相关，苯丙胺可 降低其含量，并改善症状。哌甲酯类似。 可预测疗效，HAV水平越高效果愈好。 PET技术研究表明 成人ADHD的原因，可能是前额叶DA能功能失调 儿童主要是中脑DA能的缺陷。 DA转运体（DAT） 定位于人染色体5pl5.3 成人ADHD患者脑纹状体DAT明显高于正常人 对哌甲酯效果好的DAT水平高 推测哌甲酯可阻断DAT，减少DA清除， 提高突触间DA水平而 生效。 多巴胺D4受体（DRD4） 主要分布于中枢与注意和抑制相关的区域如扣带回等。 定位于11pl5.5。其多态性影响DRD4的功能，出现D
