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1、ACTH腺瘤的基础和临床,浙江大学医学院附属第一医院 神经外科 詹仁雅,一、概述,垂体腺瘤是常见的良性肿瘤，约占颅内肿瘤的，近年来有增多的趋势。,垂体腺瘤主要从下列几方面危害人体,垂体激素过量分泌引起一系列的代谢紊乱和脏器损害； 肿瘤压迫使其他垂体激素低下，引起相应靶腺的功能低下； 压迫蝶鞍区结构，如视交叉、视神经、海绵窦、脑底动脉、下丘脑、三脑室，甚至累及额叶、颞叶、脑干等，导致相应功能的严重障碍。,库欣病（Cushings Disease）：在激素分泌性垂体腺瘤中占，是垂体腺瘤或细胞增生，分泌过多，引起肾上腺皮质增生，产生皮质醇增多症，导致一系列物质代谢紊乱和病理变化，临床上表现为库欣综合
2、征（Cushings Syndrome），存在下丘脑一垂体一肾上腺轴机能紊乱，由Harvey Cushing于1932年首先描述是一种耗竭性疾病，极少自行缓解，若不及时诊治，病死率高。,库欣综合征可分ACTH依赖性和非ACTH依赖性两大类:,1、ACTH依赖性库欣综合征： （1）多数是垂体ACTH腺瘤(80%)和ACTH细胞增生。 （2）少数为异源性ACTH分泌性肿瘤（如燕麦细胞肺癌、支气管类癌、胰岛细胞腺样癌、嗜酪细胞瘤、卵巢癌、胸腺瘤）。 (3)非常罕见的分泌ACTH释放激素（CRH）的肿瘤（如鞍区神经节细胞瘤）及异位（CRH）性库欣综合征（如前列腺癌转移至正中隆突）。,2、非ACTH依赖
3、性库欣综合征：主要是肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌。,二、 二、 ACTH的内分泌生理学,下丘脑中的神经细胞除接受中枢神经系统的传入冲动及神经递质的反应外，并参与合成及释放神经激素。垂体前叶接受下丘脑产生的多肽垂体前叶释放或抑制激素或因子的调节，是这些激素或因子随其神经细胞轴突终止于正中隆起，再通过垂体门脉系统作用于垂体前叶。,目前已能分离或人工合成的下丘脑激素有种： 1、生长激素释放因子（GHRH）； 2、生长激素抑制因子（GHIH或SS）； 3、促甲状腺激素释放激素（）、 4、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）; 5、促性腺激素释放激素（GnRH）。 尚未能提纯及合成的激素或因子有：泌乳素释放因子
4、（）。,下丘脑控制ACTH分泌的最终共同的调节是通过CRH和加压素（AVP）。 下丘脑以外的中枢神经系统有几个部位可调节下丘脑分泌CRH，从而间接控制ACTH的分泌。 有些部位表现为易化作用，有些部位表现为抑制作用。,CRHACTH的分泌呈明显的昼夜变化，ACTH的分泌为脉冲式，正常人血浆平均最低浓度约在下午8-11时，上午4-6时ACTH浓度和频率开始增加，上午6-8时达最高值，早8时后ACTH平均浓度缓慢下降。,三、腺瘤的 发病机制,库欣病（垂体依赖性库欣综合征）的病因是垂体源性或是下丘脑源性尚不清楚。,目前越来越多的学者支持垂体腺瘤原发于垂体本身。主要观点为大多数垂体腺瘤是由于体细胞的单
5、克隆突变所引起。下丘脑激素和其他局部生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及浸润起着一定作用。,垂体瘤的发展可分为两个阶段起始阶段和促进阶段，即垂体细胞先发生突变，然后在内外因素的促进下突变的细胞增生，发展为垂体瘤。 抑制因素的衰退对肿瘤发生也可能有促进作用。,ACTH腺瘤保留对皮质醇负反馈的灵敏性，可使肿瘤体积保持较小水平，切除肾上腺后皮质醇的负反馈减弱，ACTH腺瘤长大后成为Nelson综合症。 不同垂体瘤甚至同类垂体瘤常有不同程度的功能自主性，ACTH腺瘤丢失激素分泌的昼夜节律，且对应激刺激无反应。,四、病理,微腺瘤其位置分布与产生激素细胞的位置相符： ACH腺瘤位于前叶之中央 。
6、 腺瘤具有侵犯性倾向，易侵入周围垂体组织。有时瘤体甚小而已侵入双侧海绵窦内，甚至侵入鞍底硬膜、骨壁。,瘤细胞可为嗜碱性或嫌色性。PAS(+)桔黄（），红素（）。瘤细胞呈筛网状排列。免疫组织化学染色细胞呈阳性。 小腺瘤大多呈圆球形、充血、规则地压迫邻接垂体组织使之变薄，扁平的细胞层与索间胶质构成一分界层。 微腺瘤与大腺瘤在病理形态结构上无差别，惟前者经常有嗜碱性颗粒，而后者往往缺如。,五、临床表现,(一）主要为垂体依赖性库欣综合征。 （二）垂体腺瘤向鞍上发展压迫视神经、视交叉，可呈现视力减退，视野缺损和视神经萎缩，肿瘤压迫或侵蚀海绵窦者可出现颅神经麻痹。 （三）纳尔逊（l）综合征,垂体依赖性 库
7、欣综合征,1、脂肪代谢紊乱和分布异常 2、蛋白质分解代谢大于合成代谢 3、性腺功能影响 4、电解质代谢紊乱 5、糖代谢紊乱 6、皮肤黑色素沉着 7、精神异常 8、抗病力减退,纳尔逊（l）综合征,由纳尔逊等于1958年提出。患库欣综合征作双侧肾上腺切除后，有10%30病人术后16年发现垂体肿瘤。其发生原因大多认为原先的皮质醇增多症即为ACTH微腺瘤引起，但因肿瘤甚小，检查未能发现，或未作进一步检查而被忽略。双侧肾上腺切除后，由于缺少皮质醇对下丘脑中CRH的负反馈作用，导致CRH得以长期刺激垂体而引起腺瘤，或使原有的ACTH微腺瘤迅速长大，分泌大量的ACTH及MSH而产生全身皮肤、粘膜处明显色素沉
8、着，称为纳尔逊综合征。,六、诊断步骤,目前认为垂体性Cushing的发病率占Cushing综合征中的，其余则由肾上腺性与异位性Cushing各占一半。,1、确定有无Cushing综合征：测定血、尿皮质醇含量。凡皮质醇值逾常者尤其是24小时尿游离皮质醇在正常值(2080ug/24小时）的两倍以上，且昼夜节律有紊乱是诊断Cushing综合征的第一步。,、引起高皮质醇血症的原因中，有为A及其有关多肽腺瘤，为肾上腺肿瘤，为异位A腺瘤。,鉴别高皮质醇血症可测定血值（法），按其结果鉴定如下：,（）血ACTH值低于正常，属肾上腺性。 （）血ACTH值200Pgml：属异位性。一些癌细胞能分泌ACTH，如未分
9、化肺支气管燕麦细胞癌、胸腺癌、胰腺癌，纵隔、卵巢、前列腺、甲状腺、胃、结肠、睾丸癌及神经母细胞瘤等。 （）血ACTH值正常或稍偏高：属垂体性。因皮质醇增高情况下，由于负反馈而ACTH分泌应减少，故其值正常实际上已高于常值。 （）血ACTH值介于100200Pgml者，需作动态功能试验、放射学检查以及ACTH同族激素如b-LPH等的测定，以利鉴别垂体性抑或异位性。,、大、小剂量地塞米松抑制试验,异位ACTH综合症大、小剂量地塞米松均不能抑制，而垂体性者小剂量地塞米松不能抑制，大剂量地塞米松大多能抑制。,4、CRH兴奋试验,若ACTH较基础值升高50%以上，皮质醇增高20%以上，可支持垂体性的诊断
10、；若ACTH和皮质醇不受影响则支持异位性或肾上腺性Cushing氏综合征。,5、垂体腺瘤的确诊,大多数人认为，在垂体性Cushing综合征中，腺瘤的发病率可高达。故一旦确定垂体性Cushing综合征后，即使蝶鞍属放射学级，大多主张直接经蝶显微手术探查。,、放射学诊断,颅骨X线平片：对诊断垂体腺瘤十分重要，可了解蝶鞍大小、类型及蝶窦气化情况。 蝶鞍区C T冠状扫描是目前诊断垂体瘤主要的方法。 M R I能区别微小的组织差异，对垂体及肿瘤成像好，而对蝶鞍致密骨质不敏感。,七、治疗,治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗。 经蝶显微外科切除垂体腺瘤是其理想的首选治疗方法，已成为治疗的标准途径。垂体瘤
11、，以上为微腺瘤，因药物治疗效果差，经蝶入路手术是其最佳的选择。,1、手术疗法,手术的目的有二：微腺瘤选择性摘除达到生物学根治；术后血和血、尿值降至正常值内。在血中的半衰期为1分钟。故一旦手术成功，生物学指标会迅速下降至正常，临床症状缓解。即使象Nelson综合征的黑皮症，皮肤色素亦会逐步消退。保存或恢复其他垂体功能。,经蝶手术的优点,既切除了肿瘤，又能恢复垂体的正常功能，防止Nelson综合征的发生，避免双侧肾上腺切除及其造成较高的病残率和死亡率，还不需要长期糖皮质醇和盐皮质醇替代治疗。,经蝶垂体切除的主要缺点,对大肿瘤切除不完全，特别是已向鞍上扩展的病例。 相对高的复发率。有一组病人中达25
12、%，可能随手术后随访的时间增加而增加。复发的主要原因是存在多发性腺瘤，它在最初手术时不能识别或不能证实是腺瘤。 脑脊液漏和感染。 手术部位出血。,手术根治成功病例，术后肾上腺轴会出现暂时性功能不足。这种现象具有双重意义：提示选择性腺瘤摘除术已获成功；提示下丘脑垂体一肾上腺轴在持久皮质醇分泌亢进之后，经清除腺瘤而进入了惰性反应阶段，约需历时个月时间才能逐步恢复。所以，这是微腺瘤手术根治的最佳指标。,2、放射治疗:,放射治疗可作为手术治疗或药物治疗的辅助疗法，也可作为一种确定的治疗方法。它可分为外放疗和内放疗两种。 外放疗常用有超高压照射的60钴和直线加速器，重粒子放疗（粒子、质子、中子、负介子等
13、）以及刀、刀等。 内放疗有放射性核素（198金、90钇等） 。,（）超高压照射（60钴、直线加速器）穿透性能较强，对皮肤、颅骨及正常组织影响较小。目前国内应用最多，已取代常规线治疗。常用总剂量为4555Gy，每周次，每次180200Gy。 放射治疗分泌性垂体腺瘤的疗效，以内分泌亢进症状较轻及激素升高水平较低者为好 。,放疗并发症,放射性坏死:一般发生的高峰期在放疗后年。治疗以支持疗法为主，给予大量维生素、能量合剂及替代性激素治疗。 新生物形成:最常见为胶质瘤、脑膜瘤、纤维肉瘤，其发生的危险性是正常人群的倍，常在数年甚至年以后发生。,垂体功能低下:经年随访，其发生率在，表现为性腺、甲状腺和肾上腺
14、轴的功能减退，需激素替代治疗。 其他并发症:如肿瘤内出血或囊变、空蝶鞍综合征、视神经损害等，均以视力再度减退为特征，亦可误为肿瘤复发。,(2)重粒子放疗,应用回旋加速器开展的重粒子治疗有粒子束、质子束、负介子、快中子等。已在少数几个医疗中心广泛用于Cushing氏病人的治疗。其优点在于利用Bragg峰效应，在确切的靶区内（垂体腺）获高能量释放，对垂体腺瘤提供较高的剂量，但在邻近组织内能量释放甚小，不损害周围结构，故可用较大剂量治疗，而不良反应或并发症并不增加。,（3）刀（刀）治疗,它是应用立体定向外科三维定位方法，将高能射线准确汇聚于颅内靶灶上，一次性或分次毁损靶灶组织，而周围正常组织因射线剂
15、量锐减可免受损害。,（）放射性核素植入照射,通过开颅手术或穿刺途径将放射性核素植入颅内进行放疗，常用放射性核素为198金、90钇等。因治疗剂量不易掌握，疗效较差，并发症多，现应用较少。,3、药物疗法,许多药物已被用于治疗库欣病，包括一羟色胺拮抗剂赛庚啶、利他赛宁、多巴胺激动剂溴隐亭和肾上腺功能抑制剂或毒性剂如酮康唑、密妥坦、甲吡酮、氨基导眠能等。,（）赛庚啶 ：具有抗血清素能性、抗胆碱能性、抗多巴胺能性、抗组织胺能性作用，故可用以抑制血清素刺激释放，使水平降低。适用于重病人的术前准备及术后皮质醇仍增高者。副作用有嗜睡和饮食过度。治疗初期应节制饮食，嗜睡会自行消失。,(）利他赛宁：新型长效5-羟色胺拮抗剂，但停药后症状往往复发。 (）酮康唑：作为临床应用的抗真菌药，能通过抑制肾上腺细胞色素所依赖的线粒体酶而阻滞类固醇合成，并能减弱皮质醇对的反应。较严重的不良反应是肝脏损害。,(4)氨基导眠能：肾上腺皮质激素阻滞药物，可能通过碳链酶阻碍胆固醇转化成孕烯醇酮，致使所有肾上腺皮质激素的合成均受阻碍。可用于Cushing氏病手术前的准备，也可在术后激素值未能下降至正常值水平而行放射治疗时，作为辅助治疗，以减少皮质醇的分泌量。用量为每日
