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1、第八章 注射剂与滴眼剂 第一节 概述一、注射剂的分类与特点（一）注射剂的分类1.溶液型注射剂：对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，则制成水溶液型注射剂。如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等。2.乳剂型注射剂：水不溶性液体药物或油性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂。如静脉注射脂肪乳剂等。3.混悬型注射剂：水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油混悬液。这类注射剂一般仅供肌肉注射。溶剂可以是水，也可以是油或其他非水溶剂。如醋酸可的松注射液。4.注射用无菌粉末：亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前加入适当的溶剂（通常为灭菌注射用水）溶解或混悬而
2、成的制剂。青霉素G钠、门冬酰胺酶等的无菌粉末。（二）注射剂的特点1.优点：（1）药效迅速、剂量准确、作用可靠；（2）适用于不宜口服的药物；（3）适用于不能口服给药的病人；（4）可以产生局部作用；（5）可以产生定向作用。2.缺点：（1）使用不便；（2）注射疼痛；（3）安全性不及口服制剂；（4）制造过程复杂。二、注射剂的给药途径与质量要求（一）注射剂的给药途径1.静脉注射（1）静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射剂不得添加抑菌剂；（2）除另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液，不得添加抑菌剂。2.脊椎腔注射3.肌肉注射：肌肉注射一次剂量一般应在15ml，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均
3、可作肌肉注射。4.皮下注射： 药物吸收速度较慢，注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液。5.皮内注射：一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液。（二）注射剂的质量要求1.无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。2.无热源：无热源是注射剂的重要质量指标。3.可见异物（澄清度）：注射剂要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。4.安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物试验，确保使用安全。5.渗透压：其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6.pH值：注射剂的pH值要求与血液相等或接近（血液pH7.4
4、），注射剂的pH值一般控制在49的范围内。7.稳定性：注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8.降压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。9.澄清度：澄清度是检查药品溶液的混浊程度，即浊度。10.不溶性微粒：中国药典对溶液型静脉用注射剂中的不溶微粒的大小和数量进行检查。第二节 注射剂的溶剂与附加剂一、注射用水（一）制药用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水1.纯化水：（1）为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂，其质量应符合中国药典纯化水项下的规定。（2）纯化水的用途：纯化水可作为配
5、制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、中药滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水；作为非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。（3）纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。2.注射用水（1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。（2）注射用水可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。3.灭菌注射用水（1）灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。（2）主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。（二）注射用水的质量要求1.除一般蒸馏水的检查项目如pH值、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸
6、盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等应符合规定外，2.还必须通过细菌内毒素（热原）检查和无菌检查。（三）原水处理1.电渗透法与反渗透法广泛用于原水处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。（四）蒸馏法制备注射用水1.蒸馏水器（1）塔式蒸馏水器（2）多效蒸馏水器（3）汽压式蒸馏水器2.注射用水的收集和保存：注射用水应在80以上保温、70以上保温循环存放、4以下的状态下保存。并在制备12小时内使用。3.注射用水的检查：氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。二、注射用油1.注射用油应无异臭、无酸败味。2.中国药典关于注射用大豆油的具体规定：（1）碘值为126140；（2）皂化值
7、为188195；（3）酸值不大于0.1；（4）过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生物限度等应符合要求。3.注射用油重要指标：酸值、碘值、皂化值。（1）酸值：说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。（2）碘值：说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。（3）皂值：表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。三、其他注射用溶剂1.乙醇2.甘油3.丙二醇4.聚乙二醇5.苯甲酸苄酯6.二甲基乙酰胺四、注射剂的附加剂1.一般绝大多数注射剂均不需要加入抑菌剂，凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液
8、，多剂量装的注射液，应加入适宜的抑菌剂，以确保用药安全。2.但剂量超过5ml的注射液添加抑菌剂，必须特别谨慎选择。3.供静脉注射或椎管用注射液，除特殊规定外，一般均不得加入抑菌剂。第三节 热原一、热原的概念1.热原从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。是微生物的代谢产物。多大数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原，真菌甚至病毒也能产生热原。二、热原的性质1.耐热性2.滤过性3.水溶性4.不挥发性5.其他三、污染热原的途径1.从注射用水中带入2.从原辅料中带入3.从容器、用具、管道和设备等带入4.制备过程中的污染5.从输液器带入四、热原的除去方法
9、1.高温法：250加热30分钟以上。2.酸碱法：3.吸附法4.超滤法：一般用3.015nm的超滤膜能除去熱原。5.离子交换法6.凝胶滤过法7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原，是近几年发展起来的新方法。第四节 溶解度与溶解速度一、溶解度及其影响因素1.溶解度2.影响溶解度的因素（1）药物的极性（2）溶剂：（3）温度（4）药物的晶型：稳定型药物溶解度小，不稳定型、亚稳定型溶解度大。（5）粒子大小（6）加入第三种物质：第三种物质是指除药物及溶剂以外的附加剂。助溶剂就是其中一种，能增加药物溶解度。二、增加药物溶解度的方法1.制成可溶性盐2.引入亲水基因3.加入助溶剂：（1）有机酸及其钠盐，如苯甲酸
10、钠、水杨酸钠等； （2）酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺等。4.使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90%的乙醇中有最大的溶解度。5.加入增溶剂：在水中加入表面活性剂，可增加难溶药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的水表面活性剂称为增溶剂。三、溶解速度及其影响因素1.溶解速度是指单位时间内溶解药物的量。一般用单位时间内溶液浓度增加量
11、表示。2.固体药物的溶解是一个溶解扩散过程，符合Noyes-Whitney方程：D为药物的扩散系数：S为药物的溶出表面积；h为扩散层厚度；Cs为药物的溶解度；C为溶液主体中药物的浓度。第五节 滤过一、概述二、滤过机理与影响因素1.滤过机理（1）介质滤过：指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固液分离的操作。表面（筛析）截留作用；深层截留作用（2）滤饼滤过：固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。2.滤过的影响因素（1）操作压力越大则滤速越快，因此常使用加压或减压滤过法，但压力过大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下。（2）滤液的黏度越
12、大，则过滤速度越慢，液体的黏度越温度的升高而降低，为此常采用趁热滤过；（3）滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过，特别是软而易变形的滤渣层容易堵塞滤材的毛细孔，常用活性碳打底，增加孔径，减少阻力；（4）滤速与滤层厚度成反比，故沉积滤饼量越多，则阻力越大，滤速越慢，常采用预滤过，以减少滤渣厚度。三、滤器1.砂滤棒2.垂熔玻璃滤器3.微孔滤膜滤器（1）微孔滤膜的种类：醋酸纤维素膜：硝酸纤维素膜醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜聚酰胺（尼龙）膜聚四氟乙烯膜耐溶剂专用微孔膜聚偏氟乙烯膜其他：聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜等。（2）微孔滤膜滤器（3）微孔滤膜在医
13、药方面的应用：用于需要热压灭菌的水针剂、大输液的生产中，滤除药液中污染的少量微粒，提高药剂的澄明度合格率。如葡萄糖大输液、维生素C注射液等。用于对热敏药物除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、血清蛋白、丙种蛋白等。微孔滤膜针头滤器用于于静脉注射，防止细菌和微粒注入人体内产生的不良反应。4.板框压滤机5.压滤器第六节 注射剂的制备1.注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。一、注射剂的容器和处理方法（一）注射剂容器的种类和式样。1.安瓿多为无色，琥珀色安瓿可滤除紫外线，适用于对光敏感的药物，但琥珀色安瓿玻璃的颜色主要是由于氧化铁的存在。（二）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关
14、系1.玻璃容器应达到下面的要求：（1）安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；（2）应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使之在生产过程中不易冷爆破裂；（3）要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生的较高压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损；（4）应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH 值，不易被注射液所侵蚀；（5）熔点较低，易于熔封；（6）不得有气泡、麻点及砂粒等。第十一节 滴眼剂 一、概念和质量要求1.滴眼剂：由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。2.滴眼剂虽然是外用剂型，但质量要求类似注射剂：（1）pH值：pH
15、值对滴眼剂有重要的影响，由pH值不当而引起的刺激性，可增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。（2）渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。（3）无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内。（4）可见异物（澄明度）：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。（5）黏度：滴眼剂黏度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物作用，同时黏度增加后减少刺激作用，也能增加药效。合适的黏度在4.05.0cPa.s之间。（6）稳定性：眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题。二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素（一）吸收途径1.药物溶液滴入结膜囊内主要经过角
