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1、药品生产质量管理规范 （2010年修订） 第九章 生产管理 二一三年三月,GMP的中心指导思想：任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。 当一种药品完成产品注册，也就是设计阶段，这个药品的质量属性就确定了。 生产管理的严密程度就决定了一个药品质量的好与坏。质量是生产过程的积累，只有生产过程中做到层层把关，点点控制，所生产的药品才有可能保证质量。,内容,一、生产管理的基本要求 二、工艺规程和批生产、批包装记录有关要求 三、用风险管理的原则确定生产管理关键点 四、无菌药品生产管理 五、原料药生产管理 六、中药制剂的生产管理 七、防止污染和交叉污染 八、注重生产管理的科学性、系统性,
2、一、生产管理的基本要求,药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。 为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 对药品生产全过程控制，能够实现药品制造过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。 在药品执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求,（一）工艺规程的文件化要求： 1每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。 2工艺规程的制定应当以
3、注册批准的工艺为依据。,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求,（一）工艺规程的文件化要求： 3工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。 4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容： 生产处方 生产操作要求 包装操作要求,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求,（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求： 1原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 2批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计
4、应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。,二、工艺规程和批生产记录、批包装记录有关要求,（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求： 3.每批产品或每批中部分产品的包装，都应用批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 4批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。,三、用风险管理的原则确定生产管理关键点,危害的定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。 风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体
5、。 可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果的严重程度。 质量风险管理：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。,可能性,高,中,低,风险,严重性,风险要素：,三、用风险管理的原则确定生产管理关键点,风险及可测性的相关性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可测性 高风险,高可测性 低风险,三、用风险管理的原则确定生产管理关键点,三、用风险管理的原则确定生产管理关键点,从以下三个方面控制药品质量风险： 关键质量属性（ CQA ） 关键工艺参数（ CPP ）
6、关键控制区域（ CCA ）,三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点,确定关键控制点的基本思路：,三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点,研发过程的CQA研究-以某片剂为例,三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点,通过CQA寻找潜在的关键参数和关键区域-以某片剂为例,关注关键属性的风险管理方法,控制策略,处方和工艺,已有知识,质量属性,三、用风险管理的原则确定生产管理关键控制点,四、无菌药品生产管理,2010版药品GMP定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的最终灭菌产品；部分或全部工
7、序采用无菌生产工艺的非最终灭菌产品。,四、无菌药品生产管理,无菌药品特性： 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度,四、无菌药品生产管理,无菌药品生产管理原则： 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。,四、无菌药品生产管理,（一）最终灭菌产品 常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂 产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可
8、能存在的微生物； 保证产品无菌性的主要措施是完成内包装后的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。,（一）最终灭菌产品大容量注射剂,起始物料,制造,工艺/设备,注射用水 微生物控制,API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素,溶液制备： 加入并搅拌至溶解,为降低生物负荷 进行过滤,灌装及加塞,直接接触药品 包装材料 无菌无热原,放置时间,放置时间,经确认的C或D级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌）,过滤完成前后的 过滤器测试,经确认的C级环境， 微生物监测,四、无菌药品生产管理,（一）最终灭菌产品大容量注射剂,起始物料,制造,工艺/设备,轧盖,灭菌,目检,放置时间,灭
9、菌前微生物水平监测， 设备及灭菌工艺的确认， 过程监测,包装,经确认的D级环境， 微生物监测,检漏,四、无菌药品生产管理,大容量注射剂无菌控制思路,大容量 注射剂 无菌保证,灭菌前微生物污染控制,人员,物料,空气,设备,灭菌工艺,验证,过程控制,验证状态保持,灭菌过程和灭菌后混淆、污染,控制方法,二次污染,无菌检查,取样,培养基,异常状况处理,灭菌前微生物监测,灭菌设备,菌种,OOS,四、无菌药品生产管理,灭菌前微生物污染控制：,有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！,人体携带很多的微生物 在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出
10、100,000-1,000,000个微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增,四、无菌药品生产管理,灭菌前微生物污染控制：,注射用水是大容量注射剂主要的原材料,水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源,注射用水,在线,离线,温度,电导率,TOC,取样点,取样频率,取样方法,四、无菌药品生产管理,灭菌前微生物污染控制：,监测,验证,大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。,空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增
11、加。,四、无菌药品生产管理,空气,（二）非最终灭菌药品,常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。,四、无菌药品生产管理,（二）非最终灭菌产品冻干制剂,起始物料,制造,工艺/设备,注射用水 微生物控制,API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素,溶液制备： 加入并搅拌至溶解,无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2m）,灌装及加塞,直接接触药品 包装材料 无菌无热原,放置时间,放置时间,经确认的C级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌）,经验证的无菌过滤； 过滤器试验：
12、 无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后,经确认的B级背景下的A级 微生物监测,放置时间,四、无菌药品生产管理,（二）非最终灭菌产品冻干制剂,起始物料,制造,工艺/设备,使用灭菌的盖子,冻干,加盖及轧盖,目检,放置时间,在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载， 对微生物进行检测,加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行,包装,检漏,四、无菌药品生产管理,培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。 通过模拟灌装试验，可以证明： 1.采用无菌工艺生产无菌药品的能力 2.无菌工艺人员的资格 3.符合现行的GMP要求,（三）培养基模拟灌装试验,四、无菌药品生产管理,培养基模
13、拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 模拟灌装试验设计重点要关注以下内容： 是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”，有目的地对工艺、系统、设备在更高条件下进行挑战。,四、无菌药品生产管理,（三）培养基模拟灌装试验,培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。,验证频率 首次验证 变更后验证 周期
14、性验证,四、无菌药品生产管理,（三）培养基模拟灌装试验,灌装数量及试验可接受标准： 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： 1.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 2.灌装数量在5000至10000支时： a.当有1支污染时，需调查，可考虑重复试验； b.当有2支污染是，需调查后，进行再验证。 3.灌装数量超过10000支时： a.有1支污染，需调查； b.有2支污染，需调查后，进行再验证。 4.发生任何微生物污染时，均应当进行调查。,四、无菌药品生产管理,（三）培养基模
15、拟灌装试验,五、原料药生产管理,原料药生产的特点： 往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中,（一）原料药的工艺流程和生产特点,图6-4 典型的合成工艺路线,化学原料药的典型工艺流程,五、原料药生产管理,（二）中间控制和取样,1.必要的中间控制： 中间控制数据有助于对工艺过程进
16、行监控 pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。,五、原料药生产管理,（二）中间控制和取样,1.必要的中间控制： 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。,五、原料药生产管理,（二）中间控制和取样,2.取样 有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。 取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。 在取样过程中，应当将外部污染风险降
