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1、,工艺用水系统 验证中的风险管理 徐影,内容, ,概述 系统设计中的风险控制 系统安装的风险控制 系统运行测试中的风险控制 系统性能测试中的风险控制,第一部分 概述,内,容, ,工艺用水及其质量风险 制药对工艺用水系统的要 求 常见的制水系统 验证的基本流程,概述,对工艺用水系统的要求,保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的, 工,艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关 注的重大问题。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维 护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得 超出其设计能力。 -新版GMP,概述,对工艺用水系统的要求:相关文件, ,各国GM
2、Ps 高纯水检查指南1993年FDA发布 制药工程指南第四卷:水和蒸汽系统,2001年,ISPE发布,概述,常见的纯化水系统,呼吸器,原水,WFI 储罐,UV,往使用点方向,回 水,总有机碳 TOC,砂 滤,反渗透、EDI,絮凝剂,水箱,R3,巴氏消毒器,原 水 罐,炭 滤,软 水 器,中间,储罐 呼 吸 过滤器,保 安 滤 器,预处理系统,制备系统,分配系统,概述,常见的注射用水系统,呼 吸,过滤器,多效蒸馏水机,温度,WFI 储罐 TOC 总有机碳,使用点,循环水泵,纯蒸汽,纯化水 制备系统,分配系统,概述,1,User Requirements Specification 用户需求,Fu
3、nctional Specifications 功能设计 Design Specifications 设计规范(详细设计) Build System 构建体系 (DQ、建造),Performance Qualification 性能确认,Operational Qualification 运行确认 Installation Qualification 安装确认,验证的基本流程,设 计 发 展 5,第二部分 系统设计中的风险控制,内,容, ,关于URS 预处理系统设计风险 制备系统设计风险 循环系统设计风险 控制系统设计风险,工艺用水系统的URS 用户需求, ,User Requirement
4、Specification,简称URS 描述在满足相关法规及标准的前提下,用户通过设施 设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的 成文文件 设计和验证将围绕URS展开,工艺用水系统的URS 用户需求编制关注的风险点:,建议采取团队合作的方 法来完成,避免因一人 或一个部门的知识和经,验的不足导致内容不完,善,需要尽早确定,尽量避,免后期的改动,Team work 团队合作,QA,engineer,vendor,user,工艺用水系统的URS,不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败,当设计失败的时候。,QyD,质量源于设计!,预处理系统设计风险,设计依据, ,需要重点关注原水水质、工艺
5、用水水质; 原水水质:季节变化可能影响水质,需要提供一年四 季的水质检测报告; 因环境的污染,建议提供历年的数据,以便更全面的,掌握原水质量变化的趋势。,预处理系统设计风险,多介质过滤器,主要由不同粒径的石英砂等(如:锰砂、多孔陶瓷)材料,组成,通过机械阻挠和吸附作用,截留水中悬浮颗粒、 胶体、有机物,降低原水浊度对膜系统的影响;,预处理系统设计风险,多介质过滤器, ,风险点1:填料松紧不适度,填料过松导致产生沟沉现象,水未 被充分过滤,过紧影响流速;组装时应注意松紧度; 风险点2:原水中含有大量的悬浮物和胶体,多介质过滤器的污 染负荷较大,影响处理效果 控制措施:通过在进水管道投加絮凝剂,采
6、用直流凝聚方式(吸 附、中和、表面接触),使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体 在多介质滤层中截留而去除; 添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体 起到絮凝作用,PH值在6.5-7.5时,其溶解度最小,利于胶体的,形成。,预处理系统设计风险,活性炭过滤器, ,利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有 机物和余氯; 风险点:活性炭过滤器因吸附了水中大 量的有机物,导致微生物大量繁殖,从 而影响预处理水质; 测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细 菌数量可超过100cfu/ml; 无专门的在线监测措施,取样检查将在,几天后知道结果;,预处理系统设计风险,活性炭过滤器的防污染,控制措施:
7、定期对炭滤装置采取消毒措施,如巴氏消,毒; 巴氏消毒,预处理系统设计风险,炭滤对下游设备的影响, ,当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时,原水 中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器,使树脂中毒, 树脂一旦中毒,就无法用再生的方式使其恢复活性;同时 余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用; 由于去除了氯,原水不再具有防腐的成分,水系统从此处 以后,应避免盲管、死水段存在; 下游水处理设备必须具备微生物控制措施(清洗、消毒)。,预处理系统设计风险,原水软化设计, ,风险点:原水硬度过高,钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度 急剧升高而形成难溶于水的沉淀物,堵塞反渗透膜孔,使 反渗透膜的使用寿命缩短
8、。 控制措施:配备软水器来软化原水。,通过水 力控制阀来进 行定时切换,双 罐设 计 一用一备,制备系统设计风险,反渗透膜, ,1nm的污染物,去除率 90 分子量300道尔顿,去除率 100 。,制备系统设计风险,阻垢剂的使用, ,风险点:原水质量较差时,即使经预处理后,在进入RO膜之前 仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐,在反渗透时因浓缩而析出, 沉积、结垢在膜表面,损伤膜元件; 控制措施:使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度; 按ISPE的指南,纯水生产中的填加物需要知道有什么成份,并在,后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专 利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF(美
9、国国家卫 生基金会National Sanitation Foundation )认证证书,可以证明 该阻垢剂可以加入饮用水中。,制备系统设计风险,CO2的去除, ,风险点:二氧化碳可直接通过反渗透膜,,反渗透产水中过 量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。 控制措施1:在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调 节PH值,使二氧化碳以离子形式溶解在水中,并通过RO 膜脱气,除去二氧化碳。 控制措施2:如果水中的CO2 水平很高,可通过脱气将其 浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性, 应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一,级与二级反渗透之间
10、。,制备系统设计风险,反渗透装置的防污染措施, ,风险点1:RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表 面,影响膜元件的性能; 控制措施:设计自动冲洗功能,在工作结束后进行3-5,分钟的冲洗来加以去除。,制备系统设计风险,反渗透装置的防污染措施, ,风险点2:长期运行后,膜表面沉积较多的有机、无机 盐结垢,影响膜性能,影响水通量、产水水质; 控制措施:配置清洗装置,采用化学清洁剂,针对不,同的材质的膜及污染进行清洗;但是应考虑清洁剂可 能的残留,建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可 以通过测试PH值来检测。,制备系统设计风险,多效蒸馏水机 大多数的设备是标准设计,但是仍然需要关注以下风险点:,材质
11、风险,要求316L不锈钢;特别对于蒸馏水机来说,不合格的材料用于 高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停 机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。 这种杂质不易清洗,只有连续用水冲 刷内表面的结垢后才会消失,但是药品 质量存在可能受到影响的风险。,循环系统设计风险,分配方式的设计 不管采用哪种分配方式,其目的是:, ,维持水质,防止退化; 按一定温度、流速输送至使用点; 合理的成本控制。,循环系统设计风险,分配方式的决策, ,一旦选择了一个系统配水概念,应仔细评价储存和分配设计风险: 环路的设计:是否需要串联的或平行的环路; 冷却方式:分支环路、多分支换热
12、器组合; 再加热的要求; 工艺使用点的温度要求:热的(70以上)、冷的(410)或常 温的 系统消毒方法(蒸汽,热水,臭氧,或化学法)。 分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。,蒸汽,冷凝液,T,循环系统设计风险 1、批量水箱再循环设计 调压阀(任选),一只批量水箱供水 , 另一只水箱注水, 并做水质测试,蒸汽 图8-2 再循环系统批量水箱 关注的风险点:, ,每一批次的水都测试、跟踪并标示; 操作不方便,且常限于较小的装置;,T,使用点,循环系统设计风险 2、支路/单路和有限使用点的设计 限制孔(垂直安装) 蒸汽,用在资本紧张、系统 小和微生物质量不太 关心的地方。适用于
13、连续用水的系统,T 冷凝液 关注的风险点 图8-3 支路/单路和有限使用点 管路不用时积滞水,可能存在污染。必须制订一个计划,冲洗(例如 每天)和消毒环路,使微生物污染保持在接受的限度;,由于要指示整个系统水的质量,所以在非再循环系统中使用管路监测 更为困难。(单路中的水质监测是风险点),优点:适用于多水温或者使用点多的设计,用一个单一的环路会变,交换器,冷却剂,冷凝液,冷却剂,热水贮存 箱 T 冷却热,再加热交 换器,T 冷凝液,蒸汽,调压阀(任选),循环系统设计风险 3、单水箱平行环路设计, ,图8-4 单水箱平行环路 的成本较高或压力方面满足不了要求。 关注的风险点:主要问题是平衡各环路
14、,以保持正确压力和流量。 这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。,一只贮水箱搭配多个环 路,两个独立环路,一 个热水分配和一个冷却 /再加热环路。,压力,控制 阀 蒸汽,循环系统设计风险 4、热储存、热分配设计,大部分的使用点都需要 热水(高于70)时可以 选用这个配置。针对个 别的低温使用点可以采,用终端冷却 调压阀(任选) 蒸汽 热水贮存 箱 T 冷凝液 目前广泛采用的注射用 图8-5 热水贮存、热水分配 水设计方案、被管理机构 所普遍接受,循环系统设计风险 关注的风险点:, ,水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的; 系统温度需要维持在 70以上(可以随时监控回
15、水温度),储罐 温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换 热器; 防止循环泵产生气蚀:可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入 高度下来解决; 呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器,并由于未参与循环,可能带 来污染,可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决; 红绣的形成:红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制;,防止人员烫伤。,冷凝液,热水贮存 箱,冷却剂,蒸汽,T,T 冷却剂,消毒/冷却,热交换器,冷却剂,冷却剂,循环系统设计风险 5、常温储存、常温分配设计 调压阀(任选) 常温储存和分配,当水 位降低后进行的消毒, 从而获得较好的微生物 控制效果,冷凝液 关注的风险点:, 巴氏消毒需要注意温度的监控,确保整个系统达到预期的消毒效果;,消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水,温升高,臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用,冷却剂,冷却剂,贮水箱 喷射杆,UV射线 (臭氧杀菌),臭氧发生器,AIT,臭氧,循环系统设计风险 6、臭氧处理的储存、分配设计 调压阀(任选) 用紫外线照射 破坏臭氧,关注的风险点:,使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作,需要注意臭氧 浓度,0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。,紫外线辐射来去除。 因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。,用臭氧来控 制微生物,