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1、第五章 临床医学科研设计的基 本原则和设计要点,一、临床医学科研目的 临床医学研究是以人为研究对象：患者及相应的患病群体,临床医学研究的最基本出发点，在于阐明疾病的病因、诊断、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效的防治，以达到保障人类健康和促进社会进步的目的。,临床医学科研的共同特点 1.个体差异大，实验条件不易控制 2.临床研究涉及到医德与伦理学问题 3.临床研究的内容广泛，涉及的学科众多,二、临床医学科研设计的基本原则 （一）医德与伦理学原则 原则上讲，不允许用人来做实验研究，而只能用观察或分析的设计方案进行研究 防治方法的研究必须先对该种治疗药物的药理、
2、毒理作用有比较全面的了解后才能进行临床实验,一切实验措施均需要得到受试者的同意后才能试用。1996年在南非召开的第48届世界医学大会所修订的赫尔辛基宣言，就是有关此问题的指导性文件,（二）对比研究的原则 1.空白或安慰剂对照（blank or placebo control） “空白”是指对照组不施加任何处理，很少使用 “安慰剂”是指一种对自然病情不产生任何影响的制剂作为对照（淀粉、乳糖）,优点：保证对照组能够保持其固有的自然特征，可清楚地看到处理因素的作用，是一种论证强度很高的对照方法 缺点：容易产生医德纠纷，理解为“假药”,安慰剂对照只适用于 1、所研究的疾病是目前尚无特殊治疗的疾病 2、
3、有明显自愈趋势的疾病 3、自然病程复杂多样，个体差异很大或短时间不治疗对预后无明显影响者,2.标准对照（standard control） “标准”指肯定为有效的处理方法，是治疗研究中最常用的对照方法 优点：既能得到肯定的结果，又符合人道主义的医德要求 缺点：对一些目前无特效治疗方法的疾病，则无标准对照可寻,3.实验对照（experimental control） 指对照组给以除所研究的实验因素之外的其他伴随的因素以作对照 例：用狗做胆总管结扎术，研究胆道梗阻后引起的胆道感染的感染来源与机理问题，对照狗就必须给予同样的手术过程，只是不做结扎胆总管这一步骤，以排除手术过程的其他因素对结果的影响,
4、很少能用人来做研究，大多是在动物实验时采用 4.相互对照（mutual control） 两种处理或同一种处理两种不同剂量或不同给药途径之间的相互比较，可用以比较两种实验措施的差异 因该种对照方法其用作比较的对照本身作用的效应就不能肯定，因而用其比较出来的结果，也就不能肯定,5.历史对照（historical control） 这是一种新的研究因素应用于一组患者，将研究结果与以前同类患者而以另一种研究因素的治疗结果比较 优点：（1）所有患者均可得到新的研究因素治疗，避免了误解，也符合医德 （2）省钱，省时间,缺点 （1）难以判断对照的患者与实验的患者在主要临床特征和预后因素上均衡性 （2）过去
5、的文献资料或医院病历缺乏可用的资料 （3）由于科学的进展，诊断手段的改进，使得一些轻型或临床上不典型患者得到早期诊断，这样两组疗效的差别并不完全反应不同研究因素的差别,（三）均衡原则 对比组之间的均衡性是保证对比研究所得结果的准确、可靠的非常重要的原则 可比性：试验组与对照组之间的比较的背景相同或近似性的程度，其差异无显著性意义（P0.05），即均衡性良好，两组之间的非处理因素分配均等,达到均衡性良好的方法有以下几种 1.配对（matching） 以已知的对结果可能产生影响的非处理因素为配对条件，选择与试验背景条件相同者为对照同时进入研究，即称之为配对研究 适用于病例对照设计方案，前瞻性研究中
6、的自身前后（左右）对照试验，交叉试验，也是配对的一种形式，可比性均较好,注意：凡对结果有影响的非处理因素不能漏掉，但也必须注意防止要求过严，以免因过严而给挑选对照造成困难，甚至难以找到符合条件的对照,2.分层（stratification） 配对比较是在单个病人中按一定的条件进行配比，分层则是先按对结果会有影响的因素进行分层，将一些条件近似的人群归入一层，再在此层中进行分组接受不同的处理，以求有较好的可比性 注意：关键是找准分层条件。分层不宜过细，以免实验困难,3.随机化（randomization） 随机化是指抽样调查或分组时，样本来自同一总体，按机会均等的原则而抽样或分组的方法 随机化分组
7、或抽样是保证组间均衡比较简便的方法,（四）重复性（replication）原则 随机分组与抽样可以消除非处理因素所造成的偏差，但并不能消除机遇所造成的误差，即抽样误差 为了缩小抽样误差，尽可能反映机遇变异的客观真实情况，任何研究均需要预先估计合适的样本量，达到重复性好,（五）盲法（blindness）原则 研究对象随机化分组可在很大程度上消除选择性偏倚，但不能避免研究对象自己的和研究人员知道研究对象的分组情况而产生的观察性（测量性）偏倚，最可靠的避免方法就是采用“盲法” 单盲、双盲和三盲,三、临床科研三要素的设计要点 （一）研究因素（处理因素） 1.研究因素的性质：生物化学和物理因素，研究对象
8、本身所具有的某些特征，如性别、年龄、遗传、心理因素 2.单因素、多因素及不同水平,单因素设计 ：每次临床研究只观察一个研究因素的效应 优点：目的明确，易执行和控制 缺点：能说明的问题较少，效率低 单因素多水平：有的临床试验研究因素虽是单一的，但可有不同水平（或称等级），即观察一种药物及其不同剂量的疗效，不同药物剂量就是不同的水平,多因素多水平：在一次实验中同时观察多种因素的效应，例如正交设计，析因设计，拉丁方设计 、研究因素的强度 任何性质的因素都有一个量的问题，在临床科研中谓之因素的强度 研究因素的使用强度应适度,研究因素实施方法的标准化 经过阅读文献和开展预试验，研究人员就可找出使用研究因
9、素的最适强度，并订出常规和制度，在正式试验中要加以贯彻，不允许轻易更动 在设计中应将研究因素的使用方法规定得具体、细致，以化学药物为例,（二）研究对象（受试对象） 1.规定明确的诊断标准来选择病例 应根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准 尚无公认的诊断标准,研究人员可自行拟定,包括疾病病型、分期、病情轻重和急慢性进程的判定标准以及 定标准的证明。诊断标准应尽量采用客观指标,2.要有明确的入选标准与排除标准 确诊的患者也不一定满足临床科研工作的需要，应根据研究工作的目的制订选入的标准 入选标准要规定恰当，一经确定，坚决执行，不得改变 除规定选入标准外，还应规定排除标准,3.确定入选对象
10、的人数 ，即样本量 估计样本量时要考虑下述几方面 （1）该研究因素的有效率高低，有效率越高，观察人数就可少些，反之就要多些 （2）科研设计要求的精确度，要求的精确度越高，观察人数就要多，反之可少些,（3）显著性水平或称第一类（ ）错误出现的概率。一般水平定为.或.，要求的显著性水平越高，观察人数就越多 （4）第二类（ ）错误出现的概率。一般定为.、.或.。称把握度，即有、的把握度，若将把握度定得高些，观察人数就应多些,样本量的估计方法应根据设计方案而定，需要事先确定： （1）检验水准概率 （2）检验效能1- （3）确定是单侧检验还是双侧检验 （4）容许误差或差值 （5）总体标准差或总体率,、1
11、-和需要根据专业要求由确定者规定，或可根据经验或预试验用标本标准差或样本率来估计,4、研究对象的代表性和均衡性 5、选择研究对象时应注意的事项 （三）效应和观察指标 1.选择指标应注意的条件 指标的关联性 ：所选用的指标与本次科研的目的有本质上的联系，并能确切地反映出研究因素的效应 指标的客观性： 主观与客观指标,指标的准确性和精确性 准确性是指研究结果与相应测定事物真实情况符合或接近的程度，即真实性 精确性是指反复测量一种相对稳定现象时，所获结果彼此接近或符合的程度，即可靠性和重复性,指标的灵敏性 ：采用灵敏性高的指标 ，提高指标灵敏性主要靠改进检测方法和仪器 指标的特异性 ：指标应具有一定的特异性,2.指标的分类 计数指标 计量指标 半计量指标,3.指标的数目 指标数目没有具体规定，视研究的目的而定 人体效应的表现可能是多方面的，观察的指标也可以有多种的，但最重要的是要采用能反映效应本质的指标,4.增强主观指标客观性的方法 使用等级指标时，要规定每个等级的判定标准，以便观察人员有章可循，减少主观因素的影响,5.规定指标观察的常规 具体规定观察方法、标准、时间、间隔、次数、期限以及记录方法并制定记录表格等,思考题 进行临床科研设计时，如何选择研究对象和效应指标？ 试述临床科研设计的基本原则。,
