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1、无菌生产概念及非最终灭菌注射剂 生产和质量控制,上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 2007年9月,无菌生产概念及非最终灭菌注射剂 生产和质量控制,无菌药品的高风险分析 厂房设计、洁净度级别和环境控制 设备 生产工艺 配制 过滤 无菌灌装 无菌检查 从“齐二药”事件谈物料和中间体质量控制 人员监控,冻干 从“欣弗”事件谈灭菌工艺,无菌药品的高风险分析,注射剂的特点,药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛 直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高,注射剂的
2、一般质量要求,无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全,注射剂的一般质量要求,渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全,注射剂生产的风险分析,内源性的影响因素 系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量 外源性的影响因素 人员,无菌药品生产的管理要点,
3、防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确,厂房设计、洁净度级别和环境监控,国内企业常见缺陷,采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开 冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 无菌区设水池及洁具间，或设地漏 无菌区设单独的废物区 洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 厂房有重大变更，不做确认和验证,无菌操作区布局示例图一,无菌操作区布局示例图二,洁净度级别比较,WHO GMP 2002 标准,注：新标准分为动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试 引自WHO技术报告902，20
4、02,WHO GMP 2002 微生物指标,注：沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时 引自WHO技术报告902，2002,浮游菌采样仪,MERCK MAS-100,Millipore,FDA对洁净区划分的标准2004,所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准 引自Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Pr
5、actice, FDA,中国 GMP（1998 修订）,我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准 标准没有阐明对气流组织的要求,关键操作区空气流向控制要求比较,洁净区压差控制要求比较,洁净区环境监控要求比较,关键操作区气流方向示例一,M,M,灭菌,直接包材,接触部,100级,10000级,关键操作区气流方向示例二,关键点,操作者不能进入Grade”A”区域。,厂房的检查要点,厂房布局和建造 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监控 HVAC系统的维护和监控,设 备,国内企业常见缺陷,储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 与药品直接
6、接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时 （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 未使用联动生产线，采用单机灌封,灭菌设备自动记录曲线图示例,设备的检查要点,适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采用密闭系统 合理布置和安装 关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施 设备应在确认的范围内使用,密闭系统示例,生产用隔离器示例一,生产用隔离器示例二,生产用隔离器示例三,国内企业常见缺陷,注射用水和纯
7、化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测 注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法 注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65以上循环 未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素,生产用水的检查要点,水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70以上保持循环 水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档,生产工艺,生产工艺,配制 过滤 无菌灌装 冻干 从“欣弗”事件
8、谈灭菌工艺,无菌药品生产管理的要点,生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染,配制,国内企业常见缺陷 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染,配制区域的洁净度级别,应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散 应根据产品的特性设定相应的洁净度级别 欧盟无菌药品的GMP附录规定： 原辅料和大多数产品的准备/配制应至少在D级区进行，以降低尘粒和微生物污染的
9、风险，适于过滤及灭菌操作 微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行,称量,必须按照注册批准的处方配料 称量中应特别注意防止交叉污染 一次称量一种物料 通常先称量辅料，后称量原料药 活性炭应在单独区域中称量，称量后放在水溶液中 衡器 使用前应检查校准 称量记录 最好采用客观的记录 如实记录衡器的读数 复核,配制工序的检查要点,操作区的设置和洁净度级别 配料处方 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施,过滤,国内企业常见缺陷 过滤器的安装位置远离灌装点 采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操
10、作区与无菌操作区未分隔 未记录所用过滤器的型号、来源、批号 不做过滤器的完整性试验 过滤器完整性试验的合格标准设定不正确 过滤后的溶液存放在开口的容器中,过滤器的安装,除菌过滤用过滤器通常使用2只串联方式，确保过滤的可靠性 可能情况下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，特别是大容量注射剂进行除菌过滤 采用无菌制造工艺时，除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区内，可通过管道传送滤液,过滤器的完整性试验,过滤器的相关信息应具有可追溯性 完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定 应在过滤前、过滤后分别测试 测试方法 起泡点试验 前进流试验 微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品,起泡
11、点试验示意图,亲水滤器起泡点试验 水剂产品以产品或水 湿润滤膜 0.2 参考压力 0.31 MPa 0.45 参考压力 0.23 MPa 详见供货商说明书,疏水性滤器起泡点 60(v/v)异丙醇水溶液 60-70(v/v) 乙醇水溶液,前进流试验示意图,前进流试验 在 80 起泡点压力下进行 详见供货商说明书,过滤工序的检查要点,过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理,无菌灌装,国内企业常见缺陷 关键操作区空气流向为乱流，而不是层流 关键操作区不便于在洁净区外进行监控 人员的无菌操作不规范 不做
12、或未定期做培养基模拟灌装验证 培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确 培养基模拟灌装未模拟最差生产条件 未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查 培养模拟灌装验证数据作假,培养基模拟灌装验证,目的 确定实际生产中（如开机前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的概率 基本思路 应综合考虑生产线可能造成污染的各种因素，并能对工艺受控的状态做出准确的评估 应尽可能模拟实际生产的无菌操作，可能时，应包括最差条件的相关活动，以挑战无菌操作,无菌灌装检查要点,关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基模拟灌装验
13、证 无菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产,冻干,国内企业常见缺陷 不测共晶点 批量不固定 不同装量的产品同时冻干 冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置 未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证 冻干工艺未经验证,影响冻干产品质量的主要因素,冻结 产品溶液处方 冷冻速率 冷冻方式 产品装量和数量,干燥 搁板温度 产品温度 冷凝器温度和真空度 冷冻干燥室的真空度 产品装量和数量,冻干工艺的关键控制参数,冷冻速率 搁板温度 产品温度 冷凝器温度和真空度 冷冻干燥室的真空度,冻干机的灭菌,乙醇只能起到消毒的作用，不能做到灭菌 普遍认可的方法为湿热灭菌法 氮气、空气过滤器和进气口
14、管道应灭菌完全 冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在搁板间自由流通 冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌 灭菌程序的验证应采用生物指示剂 冷凝器应灭菌 灭菌应有完整的记录,冻干检查要点,冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机 关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录,从“欣弗”事件谈灭菌工艺,欣弗事件的发生 2006年7月 安徽华源 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 不良事件报告81例，涉及10个省份,欣弗到底怎么了？,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查,克林霉素磷酸酯氯化钠注射（100ml:0.6g） 采用
15、半无菌工艺生产 灭菌条件 100、7分钟 贮存条件 阴凉 有效期 1年 有些企业的处方中含有苯甲醇 稳定性考察 有一批留样的有关物质为7.9 有关物质 总杂不得过8.0 单杂不得过5.0,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查,克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g） 灭菌条件 100、310分钟 贮存条件 遮光、密闭保存 有效期 2年 处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过6.0（2004年底改为8.0） 单杂不得过4.0,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查,注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g） 冻干粉针 贮存条件 遮光、密闭，在阴凉处保存 有效期 2年 有的处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过
16、4.0 单杂不得过2.5,克林霉素磷酸酯注射剂产品 质量标准中有关物质项比较,克林霉素磷酸酯水溶液 热稳定性研究,江苏省的一家药厂经试验发现，克林霉素磷酸酯水溶液加热到60，含量下降86% 因无法采用灭菌工艺生产，该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂,从上述调查 看国内灭菌注射剂生产的缺陷,对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺的可行性，盲目跟风报批 注射剂用原料药的杂质控制不严 忽视产品的安全性,中国医药报 2007年1月4日 A6版,灭菌工艺的选择,湿热灭菌法 干热灭菌法 除菌过滤法 环氧乙烷灭菌法 辐射灭菌法,无菌药品常用灭菌工艺的比较,影响湿热灭菌效果的因素,待灭菌产品中含有微生物的种类和数量 待灭菌产品的包装形式 待灭菌产品的装载方式和装载数量 湿热灭菌工艺条件 湿热灭菌设备,无菌保证水平SAL,无菌保证水平（S
